ТРИПСИН: различия между версиями

 
 
(не показана 1 промежуточная версия этого же участника)
Строка 1: Строка 1:
ТРИПСИН — один из основных ферментов пищеварения. Секретируется поджелудочной железой в виде неактивного предшественника — трипси-ногена, относится к пептид-гидрола-зам (КФ 3.4.21.4), гидролизует белки и пептиды. Появление активного Т. в ткани поджелудочной железы (см.) является одним из главных патогенетических факторов развития острого и хрон. панкреатита (см.). Определение активности Т. и нек-рых других ферментов в дуоденальном содержимом используется для оценки функционального состояния поджелудочной железы и служит для дифференциальной диагностики панкреатита. Применение препарата трипсина в медицине в качестве лекарственного средства основано на способности Т. избирательно разрушать некротизированные ткани, разжижать мокроту и другие вязкие секреты, экссудат, сгустки крови, а также на его противовоспалительном и противоотечном действии и на способности этого фермента снижать резистентность гноеродной микрофлоры к антибиотикам. В связи с этим трипсин ускоряет процесс регенерации гнойных ран. При патологическом сокращении внешнесекреторной функции поджелудочной железы трипсин в составе панкреатина (см.) используют для заместительной терапии. Ключевое положение Т. в системе пищеварительных ферментов объясняется тем, что он не только участвует в расщеплении пищевых белков, но и активирует все проферменты, образуемые в поджелудочной железе, т. е. трипсиноген, химотрипсиногены А и В (см. Химо-трипсин),   прока рбокс ипептидазы
+
'''ТРИПСИН''' — один из основных ферментов пищеварения. Секретируется поджелудочной железой в виде неактивного предшественника — трипсиногена, относится к пептид-гидролазам (КФ 3.4.21.4), гидролизует белки и пептиды. Появление активного Трипсина в ткани [[ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА|поджелудочной железы]] (см.) является одним из главных патогенетических факторов развития острого и хронического [[ПАНКРЕАТИТ|панкреатита]] (см.). Определение активности Трипсина и нек-рых других ферментов в дуоденальном содержимом используется для оценки функционального состояния поджелудочной железы и служит для дифференциальной диагностики панкреатита. Применение препарата трипсина в медицине в качестве лекарственного средства основано на способности Т. избирательно разрушать некротизированные ткани, разжижать мокроту и другие вязкие секреты, экссудат, сгустки крови, а также на его противовоспалительном и противоотечном действии и на способности этого фермента снижать резистентность гноеродной микрофлоры к антибиотикам. В связи с этим трипсин ускоряет процесс регенерации гнойных ран. При патологическом сокращении внешнесекреторной функции поджелудочной железы трипсин в составе [[ПАНКРЕАТИН|панкреатина]] (см.) используют для заместительной терапии. Ключевое положение Т. в системе пищеварительных ферментов объясняется тем, что он не только участвует в расщеплении пищевых белков, но и активирует все проферменты, образуемые в поджелудочной железе, т. е. трипсиноген, химотрипсиногены А и В (см. [[ХИМОТРИПСИН|Химотрипсин]]),    прокарбоксипептидазы А и В (см. [[КАРБОКСИПЕПТИДАЗЫ|Карбоксипептидазы]]), проэластазу (см. [[ЭЛАСТАЗЫ|Эластазы]]), профосфолипазу (см. [[ЛИПАЗЫ|Липазы]]). При попадании в кровяное русло и при недостаточности соответствующих ингибиторов Т. может активировать фактор Хагемана, плазминоген, пре-калликреин и запускать т. о. каскад реакций свертывающей системы крови (см. [[СВЕРТЫВАЮЩАЯ СИСТЕМА КРОВИ|Свертывающая система крови]]), фибринолитпческой (см. [[ФИБРИНОЛИЗ|Фибринолиз]]) и кининовой (см. [[КИНИНЫ|Кинины]]) систем.
  
А и В (см. Карбоксипептидазы), проэластазу (с.м. Эластазы), профос-фолипазу (см. Липазы). При попадании в кровяное русло и при недостаточности соответствующих ингибиторов Т. может активировать фактор Хагемана, плазминоген, пре-калликреин и запускать т. о. каскад реакций свертывающей системы крови (см. Свертывающая система крови), фибринолитпческой (см. Фибринолиз) и кининовой (см. К ii-пины) систем.
+
Трипсин был открыт в 1857 г. Ж. Корвизаром, а в 1867 г. Кюне (W. Kuhne) было предложено название «трипсин». В 1931 г. Нортропом (J. Н. Northrop) и др. фермент был получен в кристаллическом виде.
  
Т. был открыт в 1857 г. Ж. Кор виза ром, а в 1867 г. Кюне (W. Kiihne) было предложено название «трипсин». В 1931 г. Нортропом (J. Н. Northrop) и др. фермент был получен в кристаллическом виде.
+
Трипсин обнаружен у позвоночных животных; фермент, аналогичный Т., найден у нек-рых беспозвоночных, микроорганизмов и высших растений. В поджелудочной железе человека и ряда млекопитающих обнаружены так наз. анионные Т., но свойствам похожие на Т., но изо-электрическая точка (см.) этих ферментов находится при более низких значениях pH. Наряду с пептидными связями Т. расщепляет также сложноэфирные и амидные связи, катализирует реакцию транспептидирования. Фермент характеризуется узкой субстратной специфичностью и избирательно гидролизует связи, образованные карбоксильными (COOH-) группами основных аминокислот [[АРГИНИН|аргинина]] (см.) и [[ЛИЗИН|лизина]] (см.). Оптимальные значения pH для действия Т. 7,8—8,0.
  
Т. обнаружен у позвоночных животных; фермент, аналогичный Т., найден у нек-рых беспозвоночных, микроорганизмов и высших растений. В поджелудочной железе человека и ряда млекопитающих обнаружены так наз. анионные Т., но свойствам похожие на Т., но изо-электрическая точка (см.) этих ферментов находится при более низких значениях pH. Наряду с пептидными связями Т. расщепляет также сложноэфирные и амидные связи, катализирует реакцию трансиептп-дпрования. Фермент характеризуется узкой субстратной специфичностью и избирательно гидролизует связи, образованные карбоксильными (СООН-) группами основных аминокислот аргинина (см.) и лизина (см.). Оптимальные значения pH для действия Т. 7,8—8,0.
+
Мол. вес (масса) Т. крупного рогатого скота равен 23 800; изоэлектрическая точка находится при pH 10,5. Молекула Т состоит из одной полипептидной цепи, построенной из 223 аминокислотных остатков и содержащей 6 дисульфидных связей. Третичная структура Т. также установлена. Т. относится к подклассу сериновых протеиназ, в активный центр фермента входят остатки [[СЕРИН|серина]] (см.), [[ГИСТИДИН|гистидина]] (см.) и аспарагиновой кислоты (см.) в положении 183, 46 и 89 соответственно. Высокая специфичность Т. определяется присутствием в субстратсвязывающем участке активного центра остатка аспарагиновой к-ты в положении 177.
  
Мол. вес (масса) Т. крупного рогатого скота равен 23 800; изоэлектрическая точка находится при pH 10,5. Молекула Т состоит из одной полипептидной цепи, построенной из 223 аминокислотных остатков и содержащей 6 дис-ульфидных связей. Третичная структура Т. также установлена. Т. относится к подклассу серпновых протея наз, в активный центр фермента входят остатки серина (см.), гистидина (см.) и аспарагиновой кислоты (см.) в положении 183, 46 и 89 соответственно. Высокая специфичность Т. определяется присутствием в суб-стратсвязывающем участке активного центра остатка аспарагиновой к-ты в положении 177.
+
Активность Т. угнетается диизопропилфторфосфатом, фенилметилсульфонилфторидом, хлорметилкетоном N-тозил-L-лизина, лейпептином, нек-рыми металлами, 4-аминобензамидином и др., а также большим числом природных белковых ингибиторов, называемых иногда антитрипсинами, к-рые присутствуют в тканях животных, растений, микроорганизмов и предохраняют их от разрушения Т. Основными ингибиторами Т. в плазме крови являются альфа-1-протеиназный ингибитор (альфа-1-антитрипенн), альфа-2-макроглобулин и интер-альфа-ингибитор Т. В поджелудочной железе содержатся два ингибитора Т., один из к-рых секретируется в двенадцатиперстную кишку вместе с трипсиногеном и предохраняет его от преждевременной активации. Аналогичные секреторные ингибиторы Т. с мол. весом ок. 6000 обнаружены в секретах нек-рых желез. Препараты таких ингибиторов Т., выделенные из поджелудочной железы или легких,— контрикал, [[ТРАСИЛОЛ|трасилол]] (см.) — используют в медицинской практике в качестве лечебных средств. С дефицитом или дефектом нек-рых ингибиторов Т. (напр., альфа-1-протеиназного ингибитора) связано развитие ряда патол. состояний.
  
Активность Т. угнетается диизо-пропилфторфосфатом, фенилметил-сульфонилфторидом, хлорметилке-тоном ]Ч-тозил-Ь-лпзина, лейпепти-иом, нек-рыми металлами, 4-амино-бензамидином и др., а также большим числом природных белковых ингибиторов, называемых иногда антитрипсинами, к-рые присутствуют в тканях животных, растений, микроорганизмов и предохраняют их от разрушения Т. Основными ингибиторами Т. в плазме крови являются ai-протеиназный ингибитор (а\-антнтрипенн), а2-макроглобулин и интер-а-ингибитор Т. В поджелудочной железе содержатся два ингибитора Т., один из к-рых секретируется в двенадцатиперстную кишку вместе с трипсиногеном и предохраняет его от преждевременной активации. Аналогичные секреторные ингибиторы Т. с мол. весом ок. 6000 обнаружены в секретах нек-рых желез. Препараты таких ингибиторов Т., выделенные из поджелудочной железы или легких,— контр п кал, трасилол (см.) — используют в медицинской практике в качестве лечебных средств. С дефицитом или дефектом нек-рых ингибиторов Т. (напр., ai-протеиназного ингибитора) связано развитие ряда патол. состояний.
+
Т. синтезируется бета-клетками поджелудочной железы в виде неактивного профермента трипсиногена (устаревшее и редко встречающееся название — претрипсин), к-рый в кишечнике превращается в Т. под влиянием фермента [[ЭНТЕРОКИНАЗА|энтерокиназы]] (см.), а также самого Т. В процессе активации от N-концевого участка трипсиногена отщепляется гексапептид. При этом образуется так наз. бета-трипсин, к-рый в результате гидролиза еще одной пептидной связи превращается в альфа-трипсин, состоящий из двух пептидных цепей. В нейтральной и слабощелочной среде Т. легко подвергается аутолизу (самоперевариванию), что приводит к загрязнению препарата неактивными продуктами. Ионы Ca<sup>2+</sup> способствуют активации трипсиногена и стабилизируют Т., предохраняя его от аутолиза. В щелочной среде Т. необратимо денатурируется, в кислой среде он стабилен. Т. термоустойчив:    активность фермента сохраняется после кипячения в 0,01 М соляной к-те.
  
Т. синтезируется (3-клетками поджелудочной железы в виде неактивного профермента трипе нногена (устаревшее и редко встречающееся название — претрппсин), к-рый в
+
Т., получаемый из поджелудочной железы, очищают при помощи [[ХРОМАТОГРАФИЯ|хроматографии]] (см.).
  
кишечнике превращается в Т. под влиянием фермента энтерокиназы (см.), а также самого Т. В процессе а кт и Bail и и от N-концевого участка трипеиногена отщепляется гексапептид. При этом образуется так наз. (3-трипсин, к-рый в результате гидролиза еще одной пептидной связи превращается в а-трипсин, состоящий из двух пептидных цепей. В нейтральной и слабощелочной среде Т. легко подвергается аутолизу (самоперевариванпю), что приводит к загрязнению препарата неактивными продуктами. Ионы Са2+ способствуют активации трипсиногена и стабилизируют Т., предохраняя его от аутолиза. В щелочной среде Т. необратимо денатурируется, в кислой среде он стабилен. Т. термоустойчив:    активность фермента
+
Для определения активности Т. предложены многочисленные методы. Широкое распространение получили метод Кунитца, основанный на расщеплении Т. казеина (см. [[КАЗЕИНЫ|Казеины]]) с последующим определением в безбелковом фильтрате содержания [[ТИРОЗИН|тирозина]] (cм.), и метод Эрлангера, в основе к-рого лежит применение синтетического субстрата n-нитроанилида N-бензотлm-D,L-аргинина (БАПН). Часто для определения активности Т. используют контролируемый спектрофотометрически гидролиз эфиров N-замещенного L-аргннина. Активность Т., определенная этим методом в дуоденальном содержимом человека, полученном тонким зондом, натощак, без применения специальных раздражителей, в норме составляет 100—150 миллиединиц (за единицу активности фермента принимают такую его активность, при к-рой происходит расщепление 1 мкмоль субстрата за 1 мин.). При остром и хроническом панкреатите в результате задержки выделения секрета происходит внутриорганная активация панкреатических ферментов и, в первую очередь, трипсина, к-рый активирует затем другие проферменты; это, в конечном счете, приводит к аутолизу паренхимы железы.
  
сохраняется после кипячения в 0,01 М соляной к-те.
+
== Трипсин как препарат ==
 +
В качестве препарата в мед. практике используется гл. обр. Т. кристаллический, получаемый из поджелудочной железы крупного рогатого скота. Кроме того, Т. вместе с [[ХИМОТРИПСИН|химотрипсином]] (см.) входит в состав препаратов панкреатина и [[ХИМОПСИН|химопсина]] (см.).
  
Т., получаемый из поджелудочной железы, очищают при помощи хроматографии (см.).
+
Трипсин кристаллический (Trypsinum crystallisatum) представляет собой порошок, белый или с легким желтоватым оттенком, без запаха. Легко растворим в воде и изотоническом растворе натрия хлорида; pH 0,2% водного раствора 3,0— 5,5. В нейтральных а щелочных растворах препарат быстро разрушается.
  
Для определения активности Т. предложены многочисленные методы. Широкое распространение получили метод Кунитца, основанный на расщеплении Т. казеина (см. Казенны) с последующим определением в безбелковом фильтрате содержания тирозина (c-м.), и метод Эрлангера, в основе к-рого лежит применение синтетического субстрата /г-нитроанилида N-6eH3oim-D,L-аргпшша (БАПН). Часто для определения активности Т. используют контролируемый спектрофо-тометрически гидролиз эфиров N-замещенного L-аргннина. Активность Т., определенная этим методом в дуоденальном содержимом человека, полученном тонким зондом, натощак, без применения специальных раздражителей, в норме составляет 100—150 миллиединиц (за единицу активности фермента принимают такую его активность, при к-рой происходит расщепление 1 мкмоль субстрата за 1 мин.). При остром и хроническом панкреатите в результате задержки выделения секрета происходит внутриорганная активация панкреатических ферментов и, в первую очередь, трипсина, к-рый активирует затем другие проферменты; это, в конечном счете, приводит к аутолизу паренхимы железы.
+
В хирургии Т. кристаллический используют для лечения гнойных и длительно незаживающих ран (см. [[РАНЫ РАНЕНИЯ|Раны, ранения]]), [[ОСТЕОМИЕЛИТ|остеомиелита]] (см.), трофических язв (см.), [[ПРОЛЕЖНИ|пролежней]] (см.) и ожогов (см.). В этих целях препарат применяют местно и внутримышечно. Местно препарат используют в виде 1—2,5% р-ров в изотоническом р-ре натрия хлорида для смачивания марлевых тампонов, вводимых в рану. При наличии жидкого гнойного отделяемого препарат можно вводить в рану в виде порошка (от 0,03 до 0,2 г). Внутримышечно препарат вводят взрослым по 0,005—0,01 г 1—2 раза в день, детям по 0,0025 г 1 раз в день. Непосредственно перед введением препарат растворяют в 1—2 мл стерильного изотонического р-ра натрия хлорида или 0,5—2% р-ра новокаина. Р-ры препарата необходимо вводить глубоко в верхний наружный квадрант ягодицы. Применение Т. при лечении гнойных ран позволяет в случае необходимости широко проводить пластические операции. При лечении хрон. остеомиелитов после вскрытия параоссальной флегмоны Т. применяют местно, а также используют его р-ры для промывания костных полостей и свищей.
 
 
Трипсин как препарат. В качестве препарата в мед. практике используется гл. обр. Т. кристаллический, получаемый из поджелудочной железы крупного рогатого скота. Кроме того, Т. вместе с химо-тр и псином (см.) входит в состав препаратов панкреатина и химопсина (см.).
 
 
 
Трипсин кристаллический (Тгур-sinum crystallisatum) представляет собой порошок, белый или с легким желтоватым оттенком, без запаха. Легко растворим в воде и изотоническом растворе натрия хлорида; pH 0,2% водного раствора 3,0— 5,5. В нейтральных а щелочных растворах препарат быстро разрушается.
 
 
 
В хирургии Т. кристаллический используют для лечения гнойных и длительно незаживающих ран (см. Раны, ранения), остеомиелита (см.), трофических язв (см.), пролежней (см.) и ожогов (см.). В этих целях препарат применяют местно и внутримышечно. Местно препарат используют в виде 1—2,5% р-ров в изотоническом р-ре натрия хлорида для смачивания марлевых тампонов, вводимых в рану. При наличии жидкого гнойного отделяемого препарат можно вводить в рану в виде порошка (от 0,03 до 0,2 г). Внутримышечно препарат вводят взрослым по 0,005—0,01 г 1—2 раза в день, детям по 0,0025 г 1 раз в день. Непосредственно перед введением препарат растворяют в 1—2 мл стерильного изотонического р-ра натрия хлорида или 0,5—2% р-ра новокаина. Р-ры препарата необходимо вводить глубоко в верхний наружный квадрант ягодицы. Применение Т. при лечении гнойных ран позволяет в случае необходимости широко проводить пластические операции. При лечении хрон. остеомиелитов после вскрытия параоссальной флегмоны Т. применяют местно, а также используют его р-ры для промывания костных полостей и свищей.
 
  
 
Лечение трофических язв и длительно не заживающих ран с применением Т. проводят по той же методике, что и лечение гнойных ран. После очищения поверхности язв и ран от гнойно-некротических масс местное лечение Т. прекращают, а парентеральное введение препарата продолжают в течение нескольких (до 10) дней.
 
Лечение трофических язв и длительно не заживающих ран с применением Т. проводят по той же методике, что и лечение гнойных ран. После очищения поверхности язв и ран от гнойно-некротических масс местное лечение Т. прекращают, а парентеральное введение препарата продолжают в течение нескольких (до 10) дней.
  
При гнойных заболеваниях легких р-ры Т. вводят ингаляционно (0,005—0,01 г препарата в 2—3 мл изотонического р-ра натрия хлорида) и внутримышечно, а при необходимости — путем эндотрахеального вливания (0,025—0,05 г препарата в 2—5 мл изотонического р-ра натрия хлорида). Т. как отхаркивающее средство (см.) прямого типа действия назначают обычно в ингаляциях и иногда внутримышечно при бронхитах, пневмониях и других заболеваниях легких, протекающих с образованием вязкой, трудно отделяющейся мокроты. При плевритах и эмпиеме плевры интраплеврально
+
При гнойных заболеваниях легких р-ры Т. вводят ингаляционно (0,005—0,01 г препарата в 2—3 мл изотонического р-ра натрия хлорида) и внутримышечно, а при необходимости — путем эндотрахеального вливания (0,025—0,05 г препарата в 2—5 мл изотонического р-ра натрия хлорида). Т. как отхаркивающее средство (см.) прямого типа действия назначают обычно в ингаляциях и иногда внутримышечно при бронхитах, пневмониях и других заболеваниях легких, протекающих с образованием вязкой, трудно отделяющейся мокроты. При плевритах и эмпиеме плевры интраплеврально 1 раз в сутки вводят по 0,01—0,02 г препарата, растворенного в 20— 50 мл изотонического р-ра натрия хлорида.
 
 
1 раз в сутки вводят по 0,01—0,02 г препарата, растворенного в 20— 50 мл изотонического р-ра натрия хлорида.
 
  
 
Иногда Т. используют в комплексной терапии тромбофлебитов (см.) совместно с антикоагулянтами (см.), с этой целью его назначают внутримышечно в указанных выше дозах.
 
Иногда Т. используют в комплексной терапии тромбофлебитов (см.) совместно с антикоагулянтами (см.), с этой целью его назначают внутримышечно в указанных выше дозах.
  
При пародонтозе (см.) и пародонтите в дополнение к внутримышечным инъекциям препарат вводят поднадкостнично (в область поражения).
+
При [[ПАРОДОНТОЗ|пародонтозе]] (см.) и пародонтите в дополнение к внутримышечным инъекциям препарат вводят поднадкостнично (в область поражения).
  
В офтальмологии Т. кристаллический назначают внутримышечно и местно (в виде глазных капель и ванночек) при иритах, иридоциклитах (см.), кровоизлиянии в переднюю камеру глаза, посттравматпческом и послеоперационном отеке окологлаз-ных тканей. Для ванночек используют 0,2% р-ры препарата, а в качестве глазных капель — 0,25—1% р-ры, к-рые назначают по 3—4 раза в день в течение 2—3 дней.
+
В офтальмологии Т. кристаллический назначают внутримышечно и местно (в виде глазных капель и ванночек) при иритах, [[ИРИДОЦИКЛИТ|иридоциклитах]] (см.), кровоизлиянии в переднюю камеру глаза, посттравматическом и послеоперационном отеке окологлазных тканей. Для ванночек используют 0,2% р-ры препарата, а в качестве глазных капель — 0,25—1% р-ры, к-рые назначают по 3—4 раза в день в течение 2—3 дней.
  
 
Для внутримышечного введения применяют только Т. кристаллический. Для местного применения кроме него может использоваться также Т. аморфный.
 
Для внутримышечного введения применяют только Т. кристаллический. Для местного применения кроме него может использоваться также Т. аморфный.
  
Побочное действие Т. проявляется неодинаково в зависимости от путей введения. Так, после внутримышечного введения он может вызывать местную болезненность и гиперемию. После ингаляций Т. возможно появление признаков раздражения верхних дыхательных путей (охриплость голоса и др.). При парентеральном применении Т. может вызывать аллергические реакции, тахикардию и лихорадку. При возникновении аллергических реакций используют антигистаминные вещества
+
Побочное действие Т. проявляется неодинаково в зависимости от путей введения. Так, после внутримышечного введения он может вызывать местную болезненность и гиперемию. После ингаляций Т. возможно появление признаков раздражения верхних дыхательных путей (охриплость голоса и др.). При парентеральном применении Т. может вызывать аллергические реакции, тахикардию и лихорадку. При возникновении аллергических реакций используют [[АНТИГИСТАМИННЫЕ ВЕЩЕСТВА|антигистаминные вещества]] (см.).
  
(см.).
+
Препарат противопоказан при сердечной недостаточности, декомпенсированных формах туберкулеза легких, эмфиземе легких с дыхательной недостаточностью, циррозе печени, вирусном гепатите, панкреатите, заболеваниях почек и геморрагических диатезах. Препарат нельзя вводить в вену и наносить на изъязвленные поверхности злокачественных опухолей.
 
 
Препарат противопоказан при сердечной недостаточности, декомпенси-рованных формах туберкулеза легких, эмфиземе легких с дыхательной недостаточностью, циррозе печени, вирусном гепатите, панкреатите, заболеваниях почек и геморрагических диатезах. Препарат нельзя вводить в вену и наносить на изъязвленные поверхности злокачественных опухолей.
 
  
 
Форма выпуска: ампулы или флаконы, содержащие по 0,005 и 0,01 г трипсина кристаллического. Хранят в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 10°.
 
Форма выпуска: ампулы или флаконы, содержащие по 0,005 и 0,01 г трипсина кристаллического. Хранят в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 10°.
  
Библиогр.:    Антонов В. К. Химия
 
 
протеолиза, М., 1983; Богуш JI. К. и Шварцман JI. Я. Применение протеолитических ферментов при туберкулезе легких, М., 1970; Веремеенко К. Н. Ферменты протеолиза и их ингибиторы в медицинской практике, Киев, 1971; Гейтман И. Я., Карда ш Б. Е. и Кивман Г. Я. Изменение факторов гемокоагуляции под воздействием экзогенных протеиназ, Пробл. гематол. и перелив, крови, т. 27, № 10, с. 38, 1982; Клиническая фармакология, под ред. В. В. Закусова, с. 421, М., 1978; Машковский М. Д. Лекарственные средства, ч. 2, с. 20, М., 1977; М о-солов В. В. Протеолитические ферменты, М., 1971; Нортроп Д., К у-н и т ц М. и X e p р и о т т Р. Кристаллические ферменты, пер. с англ., М.,
 
  
ТРИПТОФАН 273
 
  
 +
'''Библиогр.:'''    Антонов В. К. Химия протеолиза, М., 1983; Богуш Л. К. и Шварцман Л. Я. Применение протеолитических ферментов при туберкулезе легких, М., 1970; Веремеенко К. Н. Ферменты протеолиза и их ингибиторы в медицинской практике, Киев, 1971; Гейтман И. Я., Кардаш Б. Е. и Кивман Г. Я. Изменение факторов гемокоагуляции под воздействием экзогенных протеиназ, Пробл. гематол. и перелив, крови, т. 27, № 10, с. 38, 1982; Клиническая фармакология, под ред. В. В. Закусова, с. 421, М., 1978; Машковский М. Д. Лекарственные средства, ч. 2, с. 20, М., 1977; Мосолов В. В. Протеолитические ферменты, М., 1971; Нортроп Д., Кунитц М. и Херриотт Р. Кристаллические ферменты, пер. с англ., М., 1950; Стручков В. И. и др. Протеолитические ферменты в гнойной хирургии, M, 1970; Ферменты в оториноларингологии, под ред. К. Н. Веремеенко, Киев, 1980; Townes P. L. Trypsinogen deficiency disease, J. Pediat., v. 66, p. 275, 1965; Townes P. L., Bryson M. F. a. Miller G. Further observations on trypsinogen deficiency disease, ibid., v. 71, p. 220, 1967.
  
1950; Стручков В* И» и д р. Про-тзолитические ферменты в гнойной хирургии, M5jj 1970; Ферменты в оториноларингологии, под ред. К. Н. Веремеенко, Киев, 1980; Townes P. L. Trypsinogen deficiency disease, J. Pediat., v. 66, p. 275, 1965; Townes P. L., В г y s o n M. F. a. Miller G. Further observations on trypsinogen deficiency disease, ibid., v. 71, p. 220, 1967.
 
  
Л. А. Локшина; В. К. Муратов (фарм.).
+
''Л. А. Локшина; В. К. Муратов (фарм.).''
 
[[Category:Том 25]]
 
[[Category:Том 25]]

Текущая версия на 2019-09-12T20:05:05

ТРИПСИН — один из основных ферментов пищеварения. Секретируется поджелудочной железой в виде неактивного предшественника — трипсиногена, относится к пептид-гидролазам (КФ 3.4.21.4), гидролизует белки и пептиды. Появление активного Трипсина в ткани поджелудочной железы (см.) является одним из главных патогенетических факторов развития острого и хронического панкреатита (см.). Определение активности Трипсина и нек-рых других ферментов в дуоденальном содержимом используется для оценки функционального состояния поджелудочной железы и служит для дифференциальной диагностики панкреатита. Применение препарата трипсина в медицине в качестве лекарственного средства основано на способности Т. избирательно разрушать некротизированные ткани, разжижать мокроту и другие вязкие секреты, экссудат, сгустки крови, а также на его противовоспалительном и противоотечном действии и на способности этого фермента снижать резистентность гноеродной микрофлоры к антибиотикам. В связи с этим трипсин ускоряет процесс регенерации гнойных ран. При патологическом сокращении внешнесекреторной функции поджелудочной железы трипсин в составе панкреатина (см.) используют для заместительной терапии. Ключевое положение Т. в системе пищеварительных ферментов объясняется тем, что он не только участвует в расщеплении пищевых белков, но и активирует все проферменты, образуемые в поджелудочной железе, т. е. трипсиноген, химотрипсиногены А и В (см. Химотрипсин), прокарбоксипептидазы А и В (см. Карбоксипептидазы), проэластазу (см. Эластазы), профосфолипазу (см. Липазы). При попадании в кровяное русло и при недостаточности соответствующих ингибиторов Т. может активировать фактор Хагемана, плазминоген, пре-калликреин и запускать т. о. каскад реакций свертывающей системы крови (см. Свертывающая система крови), фибринолитпческой (см. Фибринолиз) и кининовой (см. Кинины) систем.

Трипсин был открыт в 1857 г. Ж. Корвизаром, а в 1867 г. Кюне (W. Kuhne) было предложено название «трипсин». В 1931 г. Нортропом (J. Н. Northrop) и др. фермент был получен в кристаллическом виде.

Трипсин обнаружен у позвоночных животных; фермент, аналогичный Т., найден у нек-рых беспозвоночных, микроорганизмов и высших растений. В поджелудочной железе человека и ряда млекопитающих обнаружены так наз. анионные Т., но свойствам похожие на Т., но изо-электрическая точка (см.) этих ферментов находится при более низких значениях pH. Наряду с пептидными связями Т. расщепляет также сложноэфирные и амидные связи, катализирует реакцию транспептидирования. Фермент характеризуется узкой субстратной специфичностью и избирательно гидролизует связи, образованные карбоксильными (COOH-) группами основных аминокислот аргинина (см.) и лизина (см.). Оптимальные значения pH для действия Т. 7,8—8,0.

Мол. вес (масса) Т. крупного рогатого скота равен 23 800; изоэлектрическая точка находится при pH 10,5. Молекула Т состоит из одной полипептидной цепи, построенной из 223 аминокислотных остатков и содержащей 6 дисульфидных связей. Третичная структура Т. также установлена. Т. относится к подклассу сериновых протеиназ, в активный центр фермента входят остатки серина (см.), гистидина (см.) и аспарагиновой кислоты (см.) в положении 183, 46 и 89 соответственно. Высокая специфичность Т. определяется присутствием в субстратсвязывающем участке активного центра остатка аспарагиновой к-ты в положении 177.

Активность Т. угнетается диизопропилфторфосфатом, фенилметилсульфонилфторидом, хлорметилкетоном N-тозил-L-лизина, лейпептином, нек-рыми металлами, 4-аминобензамидином и др., а также большим числом природных белковых ингибиторов, называемых иногда антитрипсинами, к-рые присутствуют в тканях животных, растений, микроорганизмов и предохраняют их от разрушения Т. Основными ингибиторами Т. в плазме крови являются альфа-1-протеиназный ингибитор (альфа-1-антитрипенн), альфа-2-макроглобулин и интер-альфа-ингибитор Т. В поджелудочной железе содержатся два ингибитора Т., один из к-рых секретируется в двенадцатиперстную кишку вместе с трипсиногеном и предохраняет его от преждевременной активации. Аналогичные секреторные ингибиторы Т. с мол. весом ок. 6000 обнаружены в секретах нек-рых желез. Препараты таких ингибиторов Т., выделенные из поджелудочной железы или легких,— контрикал, трасилол (см.) — используют в медицинской практике в качестве лечебных средств. С дефицитом или дефектом нек-рых ингибиторов Т. (напр., альфа-1-протеиназного ингибитора) связано развитие ряда патол. состояний.

Т. синтезируется бета-клетками поджелудочной железы в виде неактивного профермента трипсиногена (устаревшее и редко встречающееся название — претрипсин), к-рый в кишечнике превращается в Т. под влиянием фермента энтерокиназы (см.), а также самого Т. В процессе активации от N-концевого участка трипсиногена отщепляется гексапептид. При этом образуется так наз. бета-трипсин, к-рый в результате гидролиза еще одной пептидной связи превращается в альфа-трипсин, состоящий из двух пептидных цепей. В нейтральной и слабощелочной среде Т. легко подвергается аутолизу (самоперевариванию), что приводит к загрязнению препарата неактивными продуктами. Ионы Ca2+ способствуют активации трипсиногена и стабилизируют Т., предохраняя его от аутолиза. В щелочной среде Т. необратимо денатурируется, в кислой среде он стабилен. Т. термоустойчив: активность фермента сохраняется после кипячения в 0,01 М соляной к-те.

Т., получаемый из поджелудочной железы, очищают при помощи хроматографии (см.).

Для определения активности Т. предложены многочисленные методы. Широкое распространение получили метод Кунитца, основанный на расщеплении Т. казеина (см. Казеины) с последующим определением в безбелковом фильтрате содержания тирозина (cм.), и метод Эрлангера, в основе к-рого лежит применение синтетического субстрата n-нитроанилида N-бензотлm-D,L-аргинина (БАПН). Часто для определения активности Т. используют контролируемый спектрофотометрически гидролиз эфиров N-замещенного L-аргннина. Активность Т., определенная этим методом в дуоденальном содержимом человека, полученном тонким зондом, натощак, без применения специальных раздражителей, в норме составляет 100—150 миллиединиц (за единицу активности фермента принимают такую его активность, при к-рой происходит расщепление 1 мкмоль субстрата за 1 мин.). При остром и хроническом панкреатите в результате задержки выделения секрета происходит внутриорганная активация панкреатических ферментов и, в первую очередь, трипсина, к-рый активирует затем другие проферменты; это, в конечном счете, приводит к аутолизу паренхимы железы.

Трипсин как препарат

В качестве препарата в мед. практике используется гл. обр. Т. кристаллический, получаемый из поджелудочной железы крупного рогатого скота. Кроме того, Т. вместе с химотрипсином (см.) входит в состав препаратов панкреатина и химопсина (см.).

Трипсин кристаллический (Trypsinum crystallisatum) представляет собой порошок, белый или с легким желтоватым оттенком, без запаха. Легко растворим в воде и изотоническом растворе натрия хлорида; pH 0,2% водного раствора 3,0— 5,5. В нейтральных а щелочных растворах препарат быстро разрушается.

В хирургии Т. кристаллический используют для лечения гнойных и длительно незаживающих ран (см. Раны, ранения), остеомиелита (см.), трофических язв (см.), пролежней (см.) и ожогов (см.). В этих целях препарат применяют местно и внутримышечно. Местно препарат используют в виде 1—2,5% р-ров в изотоническом р-ре натрия хлорида для смачивания марлевых тампонов, вводимых в рану. При наличии жидкого гнойного отделяемого препарат можно вводить в рану в виде порошка (от 0,03 до 0,2 г). Внутримышечно препарат вводят взрослым по 0,005—0,01 г 1—2 раза в день, детям по 0,0025 г 1 раз в день. Непосредственно перед введением препарат растворяют в 1—2 мл стерильного изотонического р-ра натрия хлорида или 0,5—2% р-ра новокаина. Р-ры препарата необходимо вводить глубоко в верхний наружный квадрант ягодицы. Применение Т. при лечении гнойных ран позволяет в случае необходимости широко проводить пластические операции. При лечении хрон. остеомиелитов после вскрытия параоссальной флегмоны Т. применяют местно, а также используют его р-ры для промывания костных полостей и свищей.

Лечение трофических язв и длительно не заживающих ран с применением Т. проводят по той же методике, что и лечение гнойных ран. После очищения поверхности язв и ран от гнойно-некротических масс местное лечение Т. прекращают, а парентеральное введение препарата продолжают в течение нескольких (до 10) дней.

При гнойных заболеваниях легких р-ры Т. вводят ингаляционно (0,005—0,01 г препарата в 2—3 мл изотонического р-ра натрия хлорида) и внутримышечно, а при необходимости — путем эндотрахеального вливания (0,025—0,05 г препарата в 2—5 мл изотонического р-ра натрия хлорида). Т. как отхаркивающее средство (см.) прямого типа действия назначают обычно в ингаляциях и иногда внутримышечно при бронхитах, пневмониях и других заболеваниях легких, протекающих с образованием вязкой, трудно отделяющейся мокроты. При плевритах и эмпиеме плевры интраплеврально 1 раз в сутки вводят по 0,01—0,02 г препарата, растворенного в 20— 50 мл изотонического р-ра натрия хлорида.

Иногда Т. используют в комплексной терапии тромбофлебитов (см.) совместно с антикоагулянтами (см.), с этой целью его назначают внутримышечно в указанных выше дозах.

При пародонтозе (см.) и пародонтите в дополнение к внутримышечным инъекциям препарат вводят поднадкостнично (в область поражения).

В офтальмологии Т. кристаллический назначают внутримышечно и местно (в виде глазных капель и ванночек) при иритах, иридоциклитах (см.), кровоизлиянии в переднюю камеру глаза, посттравматическом и послеоперационном отеке окологлазных тканей. Для ванночек используют 0,2% р-ры препарата, а в качестве глазных капель — 0,25—1% р-ры, к-рые назначают по 3—4 раза в день в течение 2—3 дней.

Для внутримышечного введения применяют только Т. кристаллический. Для местного применения кроме него может использоваться также Т. аморфный.

Побочное действие Т. проявляется неодинаково в зависимости от путей введения. Так, после внутримышечного введения он может вызывать местную болезненность и гиперемию. После ингаляций Т. возможно появление признаков раздражения верхних дыхательных путей (охриплость голоса и др.). При парентеральном применении Т. может вызывать аллергические реакции, тахикардию и лихорадку. При возникновении аллергических реакций используют антигистаминные вещества (см.).

Препарат противопоказан при сердечной недостаточности, декомпенсированных формах туберкулеза легких, эмфиземе легких с дыхательной недостаточностью, циррозе печени, вирусном гепатите, панкреатите, заболеваниях почек и геморрагических диатезах. Препарат нельзя вводить в вену и наносить на изъязвленные поверхности злокачественных опухолей.

Форма выпуска: ампулы или флаконы, содержащие по 0,005 и 0,01 г трипсина кристаллического. Хранят в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 10°.


Библиогр.: Антонов В. К. Химия протеолиза, М., 1983; Богуш Л. К. и Шварцман Л. Я. Применение протеолитических ферментов при туберкулезе легких, М., 1970; Веремеенко К. Н. Ферменты протеолиза и их ингибиторы в медицинской практике, Киев, 1971; Гейтман И. Я., Кардаш Б. Е. и Кивман Г. Я. Изменение факторов гемокоагуляции под воздействием экзогенных протеиназ, Пробл. гематол. и перелив, крови, т. 27, № 10, с. 38, 1982; Клиническая фармакология, под ред. В. В. Закусова, с. 421, М., 1978; Машковский М. Д. Лекарственные средства, ч. 2, с. 20, М., 1977; Мосолов В. В. Протеолитические ферменты, М., 1971; Нортроп Д., Кунитц М. и Херриотт Р. Кристаллические ферменты, пер. с англ., М., 1950; Стручков В. И. и др. Протеолитические ферменты в гнойной хирургии, M, 1970; Ферменты в оториноларингологии, под ред. К. Н. Веремеенко, Киев, 1980; Townes P. L. Trypsinogen deficiency disease, J. Pediat., v. 66, p. 275, 1965; Townes P. L., Bryson M. F. a. Miller G. Further observations on trypsinogen deficiency disease, ibid., v. 71, p. 220, 1967.



Источник: Большая Медицинская Энциклопедия (БМЭ), под редакцией Петровского Б.В., 3-е издание