ГЛИКОЛИЗ

Версия от 2019-11-14T20:40:05; Doctordss (обсуждение | вклад)
(разн.) ← Предыдущая | Текущая версия (разн.) | Следующая → (разн.)

ГЛИКОЛИЗ (греч, glykys сладкий + lysis разрушение, распад) — сложный ферментативный процесс превращения глюкозы, протекающий в тканях животных и человека без потребления кислорода и приводящий к образованию молочной кислоты и АТФ.

C6H12O6 + 2АДФ + 2Фнеорг. —> 2CH3CHOHCOOH + 2АТФ + 2H2O.

Именно благодаря Гликолизу организм человека и животных может осуществлять ряд физиологических функций в условиях недостаточности кислорода.

В тех случаях, когда Гликолиз протекает на воздухе или в атмосфере кислорода, говорят об аэробном Гликолизе. В анаэробных условиях Гликолиз — единственный процесс в животном организме, поставляющий энергию. В аэробных условиях Гликолиз является первой стадией окислительного превращения глюкозы и других углеводов до конечных продуктов этого процесса — углекислоты и воды. Процессами, аналогичными Гликолизу, у растений и микроорганизмов являются различные виды брожения (см.). Впервые термин «гликолиз» был предложен Лепином (Lepine) в 1890 г.

Последовательность реакций в процессе Г., также как и их промежуточные продукты, хорошо изучены. Реакции Г. катализируются одиннадцатью ферментами, большинство из которых выделены в гомогенном, кристаллическом или высоко очищенном виде и свойства которых тщательно изучены.

Наиболее интенсивен Г. в скелетных мышцах, в печени, сердце, мозге и других органах. В клетке Г. протекает в гиалоплазме.

Схема реакции гликолиза.

Первой ферментативной реакцией (см. схему), открывающей цепь реакций Г., является реакция взаимодействия D-глюкозы с АТФ (2), приводящая к образованию глюкозо-6-фосфата и обеспечивающая возможность дальнейшего превращения глюкозы в процессе Г. Реакция катализируется гексокиназой (см.). Эта реакция сопровождается выделением значительного количества энергии и поэтому практически необратима. В скелетных мышцах и печени глюкозо-6-фосфат в больших количествах образуется также при катаболизме гликогена, т. е. при гликогенолизе.

Второй реакцией Г. (схема, реакция 2) является изомеризация глюкозо-6-фосфата во фруктозо-6-фосфат, катализируемая глюкозофосфатизомеразой, не нуждающейся в присутствии каких-либо кофакторов. Образующая смесь двух гексозомонофосфатов, состоящая приблизительно на 80% из глюкозо-6-фос-фата и на 20% из фруктозо-6-фосфата с примесью нек-рого количества других фосфомоноэфиров, носит название эфира Эмбдена. Такая же смесь, но состоящая из глюкозо-6-фосфата почти наполовину, называется эфиром Робисона.

Фруктозо-6-фосфат, далее в фосфофруктокиназной реакции (схема, реакция 3) за счет АТФ фосфорилируется во фруктозо-1,6-дифосфат. Фруктозодифосфат является специфическим субстратом именно для Г., тогда как предыдущие реакции характерны не только для Г., но и для окислительного распада углеводов. Фосфофруктокиназа — регуляторный фермент, имеющий на молекуле 7, а по данным некоторых авторов, 12 центров связывания субстратов, кофакторов и ингибиторов. Фермент активируется ионами двухвалентных металлов, неорганическим фосфатом, АДФ, АМФ, циклическим 3',5'-АМФ. Активность фермента также повышается в присутствии фруктозо-6-фосфата и фруктозо-1,6-дифосфата. Ингибируют фермент АТФ и цитрат.

Реакция, катализируемая фосфофруктокиназой, является наиболее медленно текущей реакцией Г., определяющей скорость всего процесса. Главными факторами в клетке, контролирующими фосфофруктокиназу, являются относительные концентрации АТФ и АДФ. Когда величина отношения АТФ/АДФ + Фнеорг. значительна, что достигается в процессе окислительного фосфорилирования (см.), происходит угнетение фосфофруктокиназы, и Г. замедляется. При снижении величины отношения АТФ/АДФ + Фнеорг. интенсивность Г. повышается. В неработающей мышце активность фосфофруктокиназы низка, что объясняется высокой концентрацией АТФ (см. Аденозинтрифосфорная кислота). В процессе работы, когда происходит интенсивное потребление АТФ, активность фосфофруктокиназы увеличивается, что приводит к интенсификации Г., а следовательно, и к усиленному образованию АТФ. При диабете, голодании и других условиях, вызывающих переключение энергетического обмена на использование жиров, содержание цитрата в клетке может возрасти в несколько раз. Величина торможения фосфофруктокиназы цитратом достигает при этом 70—80%.

Следующий этап Г. катализирует фруктозодифосфатальдолаза (схема, реакция 4). Фруктозо-1,6-дифосфат расщепляется на две фосфотриозы: диоксиацетонфосфат и глицеральдегид-3-фосфат. Под влиянием триозофосфатизомеразы (схема, реакция 5) происходит взаимопревращение, фосфотриоз. Равновесие этой реакции сдвинуто в сторону образования диоксиацетонфосфата: на 96% диоксиацетонфосфата приходится всего 4% глицеральдегид-3-фосфата, но именно он и участвует в дальнейших превращениях в процессе Г. Благодаря высокой активности триозофосфатизомеразы преимущественное образование диоксиацетонфосфата не лимитирует скорости Г. в целом. Образованием глицеральдегид-3-фосфата (3-фосфоглицеринового альдегида) заканчивается первая стадия Г.

Вторая стадия Г. является общим путем превращения всех углеводов и рассматривается как наиболее сложная и важная часть процесса, приводящая к образованию АТФ. Центральной реакцией Г. является реакция гликолитической оксидоредукции, сопряженной с фосфорилированием,— реакция окисления 3-фосфоглицеринового альдегида (схема, реакция 6), катализируемая глицеральдегидфосфатдегидрогеназой. Этот фермент состоит из четырех идентичных субъединиц, каждая из которых представляет собой полипептидную цепь с 330 аминокислотными остатками. Каждая субъединица несет одну молекулу НАД+ и 4 свободные SH-группы. В ходе реакции, идущей в присутствии неорганического фосфата, НАД+ выступает как акцептор водорода, отщепляющегося от глицеральдегид-3-фосфата. При восстановлении НАД+ происходит связывание глицеральдегид-3-фос-фата с молекулой фермента за счет SH-групп последнего. Образовавшаяся связь, богатая энергией, непрочна и расщепляется под влиянием неорганического фосфата, при этом образуется 1,3-дисфосфоглицериновая к-та (1,3-дифосфоглицерат). Последующая реакция (схема, реакция 7) приводит к передаче богатого энергией фосфатного остатка на молекулу АДФ с образованием АТФ и 3-фосфоглицериновой к-ты (3-фосфоглицерата). Для реакции, катализируемой фосфоглицераткиназой, необходимы ионы двухвалентных металлов: Mg2+, Mn2+ или Ca2+. Далее (схема, реакция 8) 3-фосфоглицериновая к-та превращается в 2-фосфоглицериновую к-ту (2-фосфоглицерат). Реакцию катализирует фосфоглицерат-фосфомутаза в присутствии двух кофакторов: иона Mg2+ и 2,3-дифосфоглицериновой к-ты. Следующий этап Г.— образование фосфоенолпирувата, богатого энергией предшественника АТФ (схема, реакция 9). Превращение 2-фосфоглицериновой к-ты (2-фосфоглицерата) в фосфоенолпируват осуществляется в результате реакции дегидратации, катализируемой фосфопируват-гидратазой. Фермент, катализирующий эту реакцию, нуждается в Mg2+, Mn2+, Zn2+ или Cd2+, антагонистами которых являются ионы Ca2+ или Sr2+. Реакцию между фосфоенолпируватом и АДФ (схема, реакция 10) с образованием пировиноградной к-ты (пирувата) и АТФ катализирует пируваткиназа, требующая для проявления своей активности ионов Mg2+ или Mn2+ и K+; Ca2+ выступает как конкурентный антагонист этих ионов. Для максимальной активности пируваткиназа нуждается также в присутствии одновалентных катионов K+, Rb+ или Cs+, антагонистами которых являются катионы Na+ и Li+. Обратимое восстановление пирувата в молочную к-ту (лактат) за счет восстановленного НАД+ (НАДН) является конечным этапом Г. (схема, реакция 11). Реакцию катализирует лактатдегидрогеназа (см.).

Благодаря трем необратимым реакциям — гексокиназной, фосфофруктокиназной и пируваткиназной Г. сам по себе является необратимым процессом (его равновесие сдвинуто в сторону образования молочной к-ты). На I стадии Г. затрачиваются две молекулы АТФ, на II стадии образуются четыре молекулы АТФ. Т. о., энергетическая эффективность Г. (всего две молекулы АТФ на одну молекулу глюкозы) сравнительно низка. Тем не менее роль Г. велика, т. к. только благодаря ему организм может осуществлять ряд физиол, функций в условиях недостаточного снабжения тканей и органов кислородом. Такие условия создаются, напр., в энергично работающей скелетной мышце. Присутствие кислорода тормозит Г. (явление, называемое эффектом Пастера — см. Пастера эффект). В сердечной мышце в процессах образования энергии гликолитический путь распада углеводов занимает небольшое место. Активность ферментов Г. в сердце значительно ниже, чем в скелетных мышцах. Реальная скорость Г. меняется в зависимости от снабжения сердечной мышцы кислородом и интенсивности в ней окислительных процессов. Но даже при наиболее оптимальных условиях снабжения кислородом в мышце сердца всегда идет Г. Субстраты гликолитических реакций (фосфорилированные сахара, пируват, молочная к-та) используются сердечной мышцей в процессах пластического обмена веществ и в цикле Трикарбоновых к-т (см. Трикарбоновых кислот цикл) в качестве субстратов окисления. Большую роль Г. приобретает в сердце в условиях дефицита кислорода. Бурный аэробный Г. происходит в опухолях, где он является основным источником энергии. Опухолевые ткани характеризуются отсутствием эффекта Пастера. В них регулирующая роль фосфофруктокиназы утрачивается.

Нормальное течение Г. возможно только в том случае, если в ткани присутствуют АДФ, субстраты для фосфоглицераткиназной и пируваткиназной реакций, а также НАД и неорганический фосфат, необходимые для реакции гликолитической оксидоредукции (угнетение гликолитической оксидоредукции в сердечной мышце, обусловленное уменьшением содержания НАД, наблюдалось в условиях экспериментального миокардита). Основной, лимитирующей скорость Г. реакцией является реакция, катализируемая фосфофруктокиназой (см. схему, реакция 3). Вторым этапом, лимитирующим скорость и регулирующим Г., после фосфофруктокиназной реакции является гексокиназная реакция (см. схему, реакция 1). Широкий изоферментный спектр этого фермента обусловливает возможность тонкой регуляции Г. на его начальном, пусковом этапе. Динамичный характер связи гексокиназы с митохондриями и микросомами, а также изменения свойств этого фермента при взаимодействии с субклеточными структурами делают механизм регуляции Г. очень чувствительным.

Отсутствие регулирующей роли фосфофруктокиназы и крайне высокая активность гексокиназы превращают злокачественную опухоль в мощный насос, непрерывно извлекающий глюкозу из организма. При этом интенсивность Г. такова, что перепад между концентрацией глюкозы в артериальной крови и ткани опухоли достигает 60—80 мг% (артериальная кровь) против нуля (опухолевая ткань).

В норме контроль Г. осуществляется также лактатдегидрогеназой (ЛДГ) и ее изоферментами (см. Лактатдегидрогеназа), которые характеризуются специфической локализацией в органах и тканях. В тканях с аэробным метаболизмом (ткани сердца, почек, эритроциты) преобладают ЛДГ-1 и ЛДГ-2. Эти изоферменты ингибируются даже небольшими концентрациями пирувата, что препятствует образованию молочной к-ты и способствует более полному окислению пирувата в цикле Трикарбоновых к-т. В тканях человека, в значительной степени зависимых от энергии, образующейся в процессе Г. (скелетные мышцы), главными изоферментами ЛДГ являются ЛДГ-4 и ЛДГ-5. Активность ЛДГ-5 максимальна при тех концентрациях пирувата, которые ингибируют ЛДГ-1. Преобладание изоферментов ЛДГ-4 и ЛДГ-5 обусловливает интенсивный анаэробный Г. с быстрым превращением пирувата в молочную к-ту. Заметное увеличение относительного содержания ЛДГ-5 было отмечено при адаптации организмов и клеток в культурах к гипоксии. Во многих тканях человека (ткани селезенки, поджелудочной и щитовидной желез, надпочечников, лимф, узлов) преобладает изофермент ЛДГ-3. В тканях эмбриона и плода человека присутствуют все 5 изо-ферментов лактатдегидрогеназы, среди которых преобладает ЛДГ-3. Вскоре после рождения у ребенка картина распределения изоферментов в органах и тканях становится такой же, как и у взрослого человека. Изменение изоферментного спектра в эмбриогенезе особенно выражено в скелетных мышцах. При различных миопатиях (см.) наблюдается аномальное распределение изоферментов ЛДГ: увеличение одних и уменьшение или даже полное исчезновение других. При прогрессирующей мышечной дистрофии (болезнь Дюшенна) преобладают изоферменты ЛДГ-1, ЛДГ-2 и ЛДГ-3. При других формах мышечной дистрофии (миотоническая дистрофия, дерматомиозит, болезнь Верднига — Гоффманна) характерно уменьшение или даже отсутствие ЛДГ-5 в скелетных мышцах, что коррелирует со сниженным образованием молочной к-ты у больных этими формами миопатий после физ. работы. При ряде патол, состояний благодаря увеличению проницаемости клеточных мембран изо-ферменты лактатдегидрогеназы в избыточном количестве поступают в кровь. Активность лактатдегидрогеназы и характер распределения ее изоферментов в сыворотке крови специфически изменяются при инфаркте миокарда (см.), заболеваниях печени и желчевыводящих путей, ревматизме (см.). В клинике для дифференциальной диагностики этих заболеваний применяют простые методы определения относительного распределения изоферментов лактатдегидрогеназы в сыворотке крови, основанные на их различной электрофоретической подвижности.

В организме человека и животных существуют ферментативные механизмы, обеспечивающие протекание Г. в обратном направлении, т. е. синтез глюкозы, а также гликогена из молочной к-ты. Этот процесс носит название глюконеогенеза; он интенсивно протекает в печени, куда в больших количествах током крови доставляется молочная к-та. Энергия для осуществления этого процесса образуется также в печени в результате полного окисления нек-рой части (ок. 15%) молочной к-ты. Предшественниками глюкозы в глюконеогенезе могут быть пируват или любое соединение, превращающееся в процессе катаболизма в пируват или один из промежуточных продуктов цикла Трикарбоновых к-т, а также так наз. гликогенные аминокислоты.

Большинство стадий глюконеогенеза представляет собой обращение реакций Г. Три реакции Г.— гексокиназная, фосфофруктокиназная и пируваткиназная — необратимы, поэтому глюконеогенез идет в обход этих реакций.

Первую реакцию глюконеогенеза — превращение молочной к-ты в пировиноградную — катализирует лактатдегидрогеназа. Синтез фосфоенолпирувата из пирувата осуществляется в несколько этапов. Первый этап локализуется в митохондриях.

Пируват под влиянием пируваткарбоксилазы (КФ 6.4.1.1), активной только в присутствии ацетилкофермента А, карбоксилируется при участии CO2 с образованием оксалоацетата. В реакции участвует АТФ, поэтому продуктами реакции наряду с оксалоацетатом являются АДФ и ортофосфат:

Пируват под влиянием пируваткарбоксилазы (КФ 6.4.1.1), активной только в присутствии ацетилкофермента А, карбоксилируется при участии CO2 с образованием оксалоацетата

Оксалоацетат в результате декарбоксилировании и фосфорилирования под влиянием фосфопируваткарбоксилазы (КФ 4.1.1.32) превращается в фосфоенол пируват. Донором фосфатного остатка в реакции служит гуанозинтрифосфат или инозинтрифосфат:

Оксалоацетат в результате декарбоксилировании и фосфорилирования под влиянием фосфопируваткарбоксилазы (КФ 4.1.1.32) превращается в фосфоенол пируват

Фосфопируваткарбоксилаза присутствует как в гиалоплазме, так и в митохондриях, но распределение фермента у человека и животных различно. У морских свинок, кроликов, овец, коров и у человека фосфопируваткарооксилаза присутствует в обеих фракциях. В эмбриональной печени крыс и морских свинок, не способной к глюконеогенезу, присутствует только митохондриальный фермент. В гиалоплазме активность фосфопируваткарбоксилазы появляется только в постнатальный период; одновременно печень становится способной к глюконеогенезу.

Поскольку в глюконеогенезе участвует фосфопируваткарбоксилаза превращение оксалоацетата в фосфоенолпируват происходит именно в гиалоплазме. Оксалоацетат, образовавшийся в митохондриях, не может перейти в гиалоплазму, т. к. мембрана митохондрий для него непроницаема. В митохондриях оксалоацетат восстанавливается в яблочную к-ту (малат), к-рая способна диффундировать из митохондрий в гиалоплазму, где и окисляется с образованием оксалоацетата, который, в свою очередь, превращается в фосфоенол пируват.

Последующие реакции глюконеогенеза, катализируемые ферментами Г., приводят к образованию фруктозо-1 ,6-дифосфата. Превращение фруктозо-1 ,6-дифосфата во фруктозо-6-фосфат, а затем и глюкозо-6-фосфата в глюкозу катализируют специфические фосфатазы, гидролитически отщепляющие неорганический фосфат.

При глюконеогенезе фруктозо-1,6-дифосфатаза (гексозодифосфатаза; КФ 3.1.3.11) катализирует ключевую реакцию D-фруктозо-1,6-дифосфат + H2O —> D-фруктозо-б-фосфат + ортофосфат) и соответственно действие, к-рое оказывает на нее АТФ и АМФ, противоположно их действию на фосфофруктокиназу (см. выше): гексозодифосфатаза активируется под влиянием АТФ и ингибируется АМФ. Когда величина отношения АТФ/АДФ низка, в клетке происходит расщепление глюкозы, когда эта величина высока — расщепление глюкозы прекращается. В аэробных условиях значительно эффективнее, чем в анаэробных, из клетки удаляется неорганический фосфат й АДФ и накапливается АТФ, что приводит к подавлению Г. и стимуляции глюконеогенеза. Пируваткарбоксилаза также чувствительна к величине отношения АТФ/АДФ, т. к. ингибируется АДФ. Ацетил-КоА активирует пируваткарбоксилазу.

В регуляции Г. и глюконеогенеза большую роль играет инсулин (см.). При недостаточности его происходит повышение концентрации глюкозы в крови (гипергликемия), избыточное выведение глюкозы с мочой (глюкозурия) и уменьшение содержания гликогена в печени. При этом мышцы утрачивают способность использовать в процессе Г. глюкозу крови. В печени при общем снижении интенсивности биосинтетических процессов (биосинтеза белков, биосинтеза жирных к-т из глюкозы) наблюдается усиленный синтез ферментов глюконеогенеза. При введении инсулина больным диабетом все перечисленные метаболические нарушения исчезают: нормализуется проницаемость для глюкозы мембран мышечных клеток, восстанавливается соотношение между Г. и глюконеогенезом. Инсулин контролирует эти процессы на генетическом уровне как регулятор синтеза ферментов. Он является индуктором образования ключевых ферментов Г.: гексокиназы, фосфофруктокиназы и пируваткиназы. Одновременно инсулин действует как репрессор синтеза ферментов глюконеогенеза.

Клин, признаки преобладания Г. над аэробной фазой распада углеводов наблюдаются чаще всего при гипоксических состояниях, обусловленных различными нарушениями кровообращения или дыхания, высотной болезнью, анемией, понижением активности системы тканевых окислительных ферментов при некоторых инфекциях и интоксикациях, гипо- и авитаминозами, в результате относительной гипоксии при чрезмерной мышечной работе. При усилении Г. происходит накопление пирувата и лактата с соответствующим закислением тканей, изменением кислотно-щелочного равновесия, уменьшением щелочных резервов. У больных сахарным диабетом активация процессов Г. и недостаточный ресинтез лактата в гликоген печени также нередко приводят к увеличению содержания в крови лактата и пирувата; в этих случаях ацидоз может достигать высокой степени с развитием диабетической молочнокислой комы. Торможение ресинтеза гликогена из лактата и пирувата, образовавшихся в результате Г., наблюдается при поражениях паренхимы печени (поздние стадии гепатита, цирроз печени и т. п.), поэтому увеличение содержания в сыворотке крови лактата и пирувата может служить показателем нарушения функции печени.

Высокая интенсивность Г. в опухолевых тканях используется для определения чувствительности опухолей к нек-рым противоопухолевым препаратам: подавление Г. в срезах опухоли под влиянием исследуемого химиопрепарата свидетельствует о чувствительности к нему данной опухоли.



Библиография:

Дэгли С. и Никольсон Д. Е. Метаболические пути, пер. с англ., М., 1973, библиогр.;

Ленинджер А. Биохимия, пер. с англ., М., 1976; Проблемы медицинской химии, под ред. В. С. Шапота и Э. Г. Ларского, М., 1973, библиогр.; Уилкинсон Дж. Изоферменты, пер. с англ., М., 1968.



Источник: Большая Медицинская Энциклопедия (БМЭ), под редакцией Петровского Б.В., 3-е издание