ФОЛИЕВАЯ КИСЛОТА

Перейти к: навигация, поиск

Фолиевая кислота — птероилмоноглутаминовая кислота, биологически активное соединение, витамин. Наряду с Фолиевой кислотой к витаминам (см.) относятся и ее производные, в т. ч. ди-, три-, полиглутаматы и др., к-рые вместе с Фолиевой кислотой объединяются под названием «фолацин» (устар. син.: витамин B9, витамин Bc, витамин M).

Основная восстановленная форма Фолиевой кислоты — тетрагидрофолиевая к-та (H4-фолиевая к-та, тетрагидрофолат) участвует в качестве кофермента (см. Коферменты) в различных ферментативных реакциях, связанных с отщеплением и переносом одноуглеродных фрагментов. Благодаря этому Ф. к. играет важнейшую роль в обмене ряда аминокислот (см.) — серина, глицина, гистидина, в синтезе метионина (см.), биосинтезе пуриновых оснований (см.) и пиримидиновых оснований (см.) — компонентов молекул дезоксирибонуклеиновых кислот (см.) и рибонуклеиновых кислот (см.). Участие тетрагидрофолата и других кофермент-ных форм Ф. к. в пуриновом обмене (см.) и пиримидиновом обмене (см.) определяет значение этого витамина для нормального течения процессов роста, развития и пролиферации тканей, в частности для процессов кроветворения и эмбриогенеза. В медицине Ф. к. и нек-рые ее антиметаболиты используются в качестве лекарственных средств. Недостаточное поступление в организм Ф. к. и ее производных ведет к развитию патологических состояний. Наиболее тяжелыми из них являются полиневрит (см.), спру (см.), мегалобластическая анемия (см. Анемия) и др. (см. Витаминная недостаточность).

Рис. Принципиальная структурная формула фолиевой кислоты и ее конъюгированных форм: I — замещенный птериновый цикл (2-амино-4-гидрокси-6-метилптерин); II — остаток парааминобензойной кислоты; III — остаток глутаминовой кислоты (n — число остатков глутаминовой кислоты в конъюгированных формах фолиевой кислоты).
Рис. Принципиальная структурная формула фолиевой кислоты и ее конъюгированных форм: I — замещенный птериновый цикл (2-амино-4-гидрокси-6-метилптерин); II — остаток парааминобензойной кислоты; III — остаток глутаминовой кислоты (n — число остатков глутаминовой кислоты в конъюгированных формах фолиевой кислоты).

Фолиевая кислота представляет собой N-{4[(2-амино-4-гидрокси-6-птеридил)-метил]-амино}-бензоил-L(+)-глутаминовую к-ту. Молекула Ф. к. состоит из трех частей: замещенного птеринового цикла (2-амино-4-гидрокси-6-метилптерина) и остатков парааминобензойной кислоты (см.) и глутаминовой кислоты (см.). Ф. к. содержит один остаток глутаминовой к-ты (рис.), ее конъюгированные формы (называемые иногда «фолиевые к-ты», или «фолаты») в составе своей молекулы содержат два таких остатка и более (обычно от 2 до 7).

Чистая Ф. к. имеет вид желтого мелкокристаллического порошка без вкуса п запаха с t°пл 360 °. Фолиевая к-та почти нерастворима в воде (в 100 мл воды при 0° растворяется 1 мг фолиевой к-ты, при 100 ° — 50 мг), но хорошо растворяется в слабых р-рах едких щелочей. На свету Ф. к. разлагается. Спектр фолиевой к-ты в 0,1 н. NaOH имеет три характерные полосы поглощения с максимумами при 256, 283 и 365 нм.

Фолиевая кислота быстро всасывается в проксимальных отделах тонкой кишки (особенно в присутствии пищевых масс), гл. обр. в виде птероил-моноглутаминовой (собственно фолиевой) к-ты и в значительно меньшей степени — диглутамата. Поскольку фолаты пищи представлены в основном полиглутаматами с большим числом остатков глутаминовой к-ты, необходимым условием их нормального всасывания является предварительный гидролиз конъюгатов фолиевой к-ты глутамат-гамма-карбоксипептидазой (конъюгазой; КФ 3. 4. 12. 10), в значительных количествах присутствующей в желчи, соке поджелудочной железы, стенке тонкой кишки и др.

Превращение Ф. к. в ее восстановленную коферментную форму — тетрагидрофолат — в тканях животных и человека происходит в два этапа: на первом — Ф. к., присоединяя два атома водорода, превращается в дигидрофолиевую кислоту, на втором — путем присоединения еще двух атомов водорода образуется Н4-фолиевая к-та (тетрагидрофолат). Обе реакции катализирует фермент дигидрофолатредуктаза (КФ 1.5.1.3).

Основными источниками одноуглеродных фрагментов, акцептируемых тетрагидрофолатом в реакциях катаболизма, является альфа-углеродный атом глицина (см.), бета-углеродный атом серина (см.), 2-й углеродный атом имидизольного кольца гистидина (см.), а также образующиеся в организме в процессе обменных реакций муравьиная кислота (см.), формальдегид (см. Муравьиный альдегид) и ряд других соединений. К числу одноуглеродных фрагментов, переносимых тетрагидрофолатом в этих превращениях, относятся: метильная (—CH3), метиленовая (—CH2—), метиновая (—CH—), формильная (—OHO) группы и формиминогруппа (—CH—NH). Присоединяя эти хим. группировки, тетрагидрофолат образует следующие коферментные формы фолиевой к-ты: 5-метил-тетрагидрофолиевую (5-CH3-H4-фолиевую), 5,10-метилен-тетрагидрофолиевую (5,10-CH2-H4-фолиевую), 5,10-метилидинтетрагидрофолиевую (5,10-CH-H4-фолиевую), 10-формилтетрагидрофолиевую (10-HCO-H4-фолиевую), 5-формилтетрагидрофолиевую (5-HCO-H4-фолиевую) и 5-формиминотетрагидрофолиевую (5-CH-NH-H4-фолиевую) к-ты. Взаимопревращения этих коферментных форм фолиевой к-ты образуют так наз. цикл фолиевой к-ты.

Важной функцией коферментных форм Ф. к. служит их участие в биосинтезе пуриновых оснований аденина и гуанина. В этом процессе 10-HCO-H4-фолиевая к-та является источником 2-го углеродного атома пуринового кольца, а 5,10-CH-H4-фолиевая кислота — источником 8-го углеродного атома этого кольца.

В биосинтезе пиримидинового кольца коферментные формы Фолиевой кислоты непосредственного участия не принимают, но они выступают как доноры метильной группы при образовании дезокситимидинмонофосфата (дТМФ) из дезоксиуридинмонофосфата (дУМФ). Непосредственным донором одноуглеродного фрагмента в этой реакции является 5,10-CH2-H4-фолиевая кислота; 5-CH3-H4-фолиевая кислота является донором метильной группы при синтезе метионина из гомоцистеина.

Для определения Ф. к. и ее производных в биол. объектах, сыворотке крови и тканевых экстрактах широко используют микробиол. методы, применяя в качестве тест-организмов Lactobacillus casei АТСС 7469 (для определения общей суммы фолатов и их производных) и Pediococcus cerevisiae АТСС 8081, к-рые обладают избирательной чувствительностью к различным формам Ф. к. и пригодны для их раздельного определения.

Для количественного определения Ф. к. широко применяют также методы конкурентного связывания с использованием специфически связывающих Ф. к. белков, выделенных из коровьего молока или из почек свиньи, и коммерческих наборов таких белков.

Для анализа чистых растворов Ф. к. пригодны флюориметрические методы, но при исследовании биол. материала они требуют сложных и трудоемких операций по изолированию Ф. к. и ее производных от мешающих определению примесей. Для разделения различных форм фолиевой кислоты, находящихся в смеси, используют методы колоночной и тонкослойной хроматографии (см.).

Фолиевая кислота и ее производные широко распространены в природе. Полноценным источником Ф. к. служат зеленые овощи и фрукты. В картофеле содержится 8, в капусте 10—31, апельсинах 5 мкг фолиевой к-ты на 100 г съедобной части продукта. Сравнительно много Ф. к. в хлебе (18— 32 мкг/100 г). Исключительно богата Ф. к. говяжья печень (240 мкг/100 г). Мясо, яйца и молоко относительно бедны Ф. к.

Рекомендуемая норма потребления Ф. к. взрослым человеком составляет 200 мкг в сутки, при беременности и кормлении она увеличивается до 600 мкг.

Ф. к. и ее коферментные формы как соединения довольно неустойчивы, поэтому они могут легко разрушаться при технол. и кулинарной обработке пищи. Особенно легко разрушается Ф. к. в овощах, при длительной варке к-рых потери Ф. к. могут достигать 80—95%. В мясных продуктах Ф. к. и ее производные более устойчивы.

При недостаточности фолацина (Фолиевой кислоты ее производных) страдают прежде всего ткани, для к-рых характерны интенсивный синтез ДНК и высокая скорость деления клеток — кроветворная ткань и слизистая оболочка кишечника. Развивается макроцитарная (мегалобластическая) гииерхромная анемия, морфологически сходная с пернициозной (B12-дефицитной) анемией Аддисона — Бирмера (см. Пернициозная анемия), развивающейся при нарушении всасывания витамина B12 (см. Цианокобаламин). Наряду с нарушением эритропоэза тормозится также функция белого ростка крови с развитием лейкопении (см.) и тромбоцитопении (см.). При гиповитаминозе, вызванном недостаточностью фолацина, выявляют стоматит (см.), гастрит (см.) и энтерит (см.). Дефицит фолацина во время беременности может оказывать тератогенное действие, быть причиной недоношенности, нарушений психического развития новорожденных. Дополнительный профилактический прием Ф. к. необходим для беременных и кормящих женщин, у к-рых недостаточность фолацина встречается довольно часто, так же как и у недоношенных детей и лиц пожилого возраста. Одной из причин недостаточности фолацина может быть низкое потребление продуктов животного происхождения и свежих овощей, а также высокая термолабильность Ф. к. и ее производных, ведущая к значительным потерям этого витамина при тепловой обработке пищевых продуктов. У беременных женщин недостаточность фолаци-на часто может сочетаться с дефицитом железа. Причиной недостаточности фолацина могут быть также нарушения его всасывания при хрон. энтероколитах и после резекций тонкой кишки, а также длительный прием барбитуратов, угнетающих утилизацию Ф. к. и ее производных в организме, хрон. алкоголизм, дефицит витамина B12, нарушающий обмен коферментных форм Ф. к., прием лекарственных средств, являющихся антагонистами Ф. к., напр, сульфаниламидных препаратов, хлоридина (см.) и др., подавляющих у микроорганизмов кишечной микрофлоры способность использовать парааминобензойную к-ту для биосинтеза Ф. к.

Об обеспеченности человека фолацином можно судить по концентрации фолатов в цельной крови, сыворотке крови и эритроцитах. В норме общее содержание фолатов в сыворотке крови составляет от 6 до 20 нг/мл. По мнению экспертов ВОЗ, содержание фолатов в сыворотке крови ниже 6 нг/мл можно рассматривать как свидетельство недостаточности фолацина.

Для оценки обеспеченности организма фолацином используют тест на экскрецию формиминоглутаминовой к-ты после нагрузки гистидином (см. Гистидин). В норме в сутки выводится ок. 35 мг формимино-глутаминовой к-ты, а при дефиците фолацина ее выведение возрастает до 400—450 мг. Сходным образом увеличивается экскреция урокининовой к-ты, являющейся биосинтетическим предшественником формиминоглутаминовой к-ты при ее образовании из гистидина.

О недостаточности фолацина судят также по морфол. составу крови, уменьшению количества эритроцитов, появлению гиперсегментированных многоядерных лейкоцитов. При сочетании недостаточности фолацина с дефицитом железа макроцитоз в крови может отсутствовать. Вторичная функциональная недостаточность фолацина может развиваться при дефиците витамина B12, в связи с чем нарушения кроветворения (см.) и повышение экскреции фор-миминоглутаминовой к-ты имеют место как при недостаточности фолацпна, так и при недостаточности витамина B12. Для дифференцирования этих состояний необходимо исследовать концентрацию фолатов и кобаламинов в сыворотке крови. Надежным тестом для дифференциальной диагностики дефицита фолацина и витамина B12 служит экскреция с мочой метилмалоновой кислоты, к-рая не зависит от обеспеченности организма фолацином и возрастает только при недостатке витамина B12.

Фолиевая кислота как препарат

В медицине фолиевая кислота (Acidum folicum; син.: витамин Bc, птероилглутаминовая к-та, Folacid, Folacin, Folic Acid и др.) используется в качестве лекарственного средства. Для профилактики недостаточности фолацина, связанной с неудовлетворительным или несбалансированным питанием, рекомендуется принимать по 25—50 мкг препарата ежедневно; в период беременности — по 400 мкг, при кормлении грудью — по 300 мкг в сутки.

С лечебными целями Ф. к. применяют для стимулирования эритропоэза в начальных стадиях макроцитарной анемии алиментарного происхождения и мегалобластической анемия при беременности. При спру препарат уменьшает или устраняет клин, проявления заболевания, нормализует кроветворение; одновременно следует назначать цианокобаламин, аскорбиновую кислоту (см.), препараты сырой печени, аутогемотерапию (см.). Кроме того, Ф. к. применяют для лечения анемий и лейкопении, вызванных приемом нек-рых лекарственных средств или ионизирующим излучением, а также при анемиях, возникающих после резекции желудка и кишечника, при алиментарных анемиях новорожденных. В связи с благоприятным влиянием Ф. к. на функциональную деятельность кишечника препарат назначают в составе комплексной терапии при хрон. гастроэнтеритах и туберкулезе кишечника. При лечении пернициозной анемии Ф. к. следует применять обязательно совместно с аскорбиновой к-той и цианокобаламином.

Назначают Ф. к. внутрь. С леч. целями обычно взрослым рекомендуют принимать по 0,005 г (5 мг) в сутки, детям — в меньших дозах в зависимости от возраста. Продолжительность курса лечения 20— 30 дней.

Форма выпуска: порошок, таблетки по 0,001 г. Выпускаются также таблетки, содержащие фолиевую к-ту (0,005 г) и аскорбиновую к-ту (0,1 г), и таблетки, содержащие фолиевую к-ту (0,005 г) и цианокобаламин (0,00005 г). Хранят в темном месте в банках из оранжевого стекла.

Коферментный препарат Фолиевой кислоты — лейковорин применяют для коррекции побочного действия метотрексата (аметоптерина) — антиметаболита Ф. к.— при лечении им злокачественных новообразований.


Библиогр.: Витамины, под ред. М.И. Смирнова, М., 1974; Халмурадов А. Г., Тоцкий В. Н. и Чаговец Р. В. Мембранный транспорт коферментных витаминов и коферментов, с. 165, Киев, 1982; Экспериментальная витаминология, под ред. Ю. М. Островского, с. 345, Минск, 1979; The vitamins, Chemistry, physiology, pathology, methods, ed. by W. H. Sebrell a. R. S. Harris, v. 4, N. Y.— L., 1967; Vitamins and coenzymes, ed. by D. B. McCormick a., L. D. Wright, N. Y. a. o., 1979.


Источник: Большая Медицинская Энциклопедия (БМЭ), под редакцией Петровского Б.В., 3-е издание

Рекомендуемые статьи