МАЛЯРИЯ

МАЛЯРИЯ (итал. mala aria дурной воздух) — острая протозойная болезнь, вызываемая малярийными плазмодиями и характеризующаяся периодическими приступами лихорадки, увеличением селезенки и печени, анемией, рецидивами. Переносчики возбудителей — комары различных видов рода Anopheles.

История

Термин mal’ aria зародился в Италии. Он упомянут в книге Франческо Сансовино (Francesco Sansovino, 1560), использован в мед. тексте Жакье (F. Jacquier, 1743).

М. человека известна с древнейших времен. Клин, картина лихорадочных приступов при М. описана Гиппократом за 400 лет до н. э. А. Цельс (30 г. н. э.) описал два типа лихорадки при трехдневной М., а через 150 лет после этого К. Гален указал на связь таких лихорадок с летним сезоном. В 1880 г. А. Лаверан открыл возбудителя М. человека, а в 1884 г. В. Я. Данилевский — малярийных паразитов птиц. В 1891 г. Д. Л. Романовский предложил оригинальную окраску плазмодиев, что позволило изучить их тонкую структуру. Р. Росс (1897) наблюдал ранние стадии развития Plasmodium falciparum в комарах рода Anopheles, накормленных на больных, в крови которых содержалось большое количество гаметоцитов. В 1898 г. он описал спорогонию возбудителя М. птиц в комарах рода Culex и экспериментально доказал способность комаров передавать возбудителей М. птиц. Д. Грасси, Биньями и Бастианелли (A. Bignami, G. Bastianelli) в 1898—1899 гг. наблюдали все этапы спорогонии возбудителей трехдневной, четырехдневной и тропической М. человека у комаров рода Anopheles, установив таким образом их исключительную роль как переносчиков возбудителей М. человека. В конце 19 — начале 20 в. Д. Грасси и Янчо (N. Jancso) установили, что Р. vivax не развивается в теле комара при температуре воздуха ниже 15,5 или 16°. Важным этапом было открытие экзоэритроцитарных стадий развития возбудителя М. Еще в 1900 г. Д. Грасси предположил возможность эритроцитарных стадий развития паразита из спорозоитов непрямым путем, но только в 1948 г. Шортт и Гарнем (H. E.Shortt, Р. С. С.Garnham) продемонстрировали преэритроцитарную стадию развития возбудителей М. человека. Ладда (R. L. Ladda, 1969) с сотр. впервые детально описал процесс инвазии эритроцита мерозоитами.

История трансфузионной М. начинается с 1884 г., когда Герхардт (Gerhardt) показал, что М. может быть вызвана возбудителями, введенными в организм человека при переливании крови от донора — носителя возбудителей М. Ценную информацию о различных аспектах М. дал метод лечения прогрессивного паралича прививками М., предложенный в 1922 г. Ю. Вагнер-Яуреггом.

Первое упоминание в европейской литературе о лечении перемежающихся лихорадок экстрактом из коры хинного дерева относится к 1643 г. В 1820 г. франц. химики Пеллетье и Каванту (P. J. Pelletier, J. В. Caventou) выделили в чистом виде алкалоид хинин. Шулеман, Шонхофер и Винглер (Schuleman, Schonhofer, Wingler) в 1926 г. получили первый синтетический противомалярийный препарат — плазмохин. В 1931 г. О. Ю. Магидсон, И. Т. Струков, Г. В. Челинцев и И. Л. Кнунянц синтезировали плазмоцид, в 1933 г. И. Л. Кнунянц, Г. В. Челинцев, А. М. Григоровский и С. В. Беневоленская — акрихин.

В 1939 г. швейцарец Мюллер (Р. Н. Muller) открыл инсектицидное действие синтезированного в 1874 г. ДДТ, что дало возможность развернуть работы по борьбе с переносчиком М. В 1944 г. в Англии был синтезирован палюдрин, в 1945 г. в США — первый из 4-аминохинолиновых производных — хлорохин.

Распространение и статистика

Древним первичным очагом М. считают тропическую Африку, откуда болезнь распространилась в Индию, Китай и Индокитай, а через долину Нила — в Мессопотамию и страны Средиземноморья. По мнению В. В. Фавра, в Россию М. была занесена из Ирана.

Сев. граница ареала М. достигала 49° с. ш. в Северной Америке и 64° с. ш.— в Европе и Азии; юж. граница доходила до 33° ю. ш. в Южной Америке, 31° ю. ш. — в Африке и 20° ю. ш.— в Австралии. Внутри этих границ М. отсутствовала в высокогорных и пустынных р-нах, на ряде о-вов Тихого и Атлантического океанов, не заселенных комарами Anopheles. Наиболее высоко расположенные очаги М. были зарегистрированы на высоте 3500 м над ур. м. Севернее 49—64° с. ш. и южнее 33—20° ю. ш. передача М. не происходит из-за недостатка тепла для развития плазмодия в организме комара.

Глобальный ареал М. представляет собой совокупность ареалов четырех ее форм: тропической, трехдневной, четырехдневной и М. овале. Шире других видов распространился Р. vivax, занимающий почти весь групповой нозоареал, за исключением некоторых р-нов Западной Африки. Трехдневная М. была единственной формой в ряде стран умеренного климата (Англия, Германия, Финляндия, север США) или резко преобладала над другими ее формами (Франция, Нидерланды). Это было обусловлено гл. обр. способностью Р. vivax развиваться в теле переносчика при более низких температурах по сравнению с другими возбудителями М. Высокая приспособляемость Р. vivax к разным климатическим условиям обеспечивается также генетически обусловленной способностью паразита пребывать в организме хозяина в недеятельном состоянии (спячка) в течение многих месяцев, реже лет. На севере ареала Р. vivax в генофонде популяции преобладают гены, обусловливающие 6—13-месячный инкубационный период, что проявлялось в заболевании М. весной при заражении летом прошедшего года (М. с длительной инкубацией). По мере продвижения к экватору и сокращения сезонного перерыва передачи возбудителей разнообразие генофонда популяции нарастает: преобладают гены, обеспечивающие раннюю активность возбудителя М., что проявляется в заболевании после инкубации продолжительностью от 7 до 21 дня (М. с короткой инкубацией). В тропиках генофонд Р. vivax наиболее разнообразен, и заразившийся человек может получить спорозоиты разных потенций, потомство которых активизируется немедленно или спустя разные сроки. В этом случае признаки М. возникают после короткой инкубации, а затем, соответственно каждой новой волне экзоэритроцитарной шизогонии, возникают частые повторные проявления— рецидивы.

У P. falciparum не обнаружено приспособительных свойств для существования вне зоны жаркого климата. При значительном завозе тропической М. вспышки ее возникали в отдельные жаркие годы на таких широтах, как 61° с. ш. (г. Сольвычегодск, СССР), и на таких высотах, как 2590 м над ур. м. (Кения). Устойчивая же граница ареала P. falciparum в сев. полушарии проходила по 45—50° с. ш., в южном — по 20° ю. ш.

Ареал P. ovale невелик: его очаги приурочены почти исключительно к тропической Африке; этот паразит спорадически обнаруживается в Папуа—Новой Гвинее, на Филиппинах и в странах Индокитайского п-ва. Широкому распространению P. ovale препятствуют низкая и непостоянная продукция гамонтов, слабая интенсивность заражения переносчика, большая длительность спорогонии (15—16 дней при t° 25°).

Ареал P. malariae ограничен 53° с. ш. (Нидерланды) и 29° ю. ш. (Аргентина). Характерна выраженная гнездность очагов четырехдневной М.; во многих местностях, эндемичных по трехдневной и тропической М., заболевания четырехдневной М. отсутствуют.

М. оказывала огромное влияние на жизнь многих народов. Так, к началу 30-х гг. 20 в. в мире ежегодно заболевало М. ок. 700 млн. чел., из которых умирало ок. 7 млн.

Целенаправленная борьба с М., проводимая в 20 в. во многих странах мира и особенно в СССР, существенно изменила обстановку.

Еще в 1921 г. в РСФСР была введена обязательная регистрация больных М. В последующие годы была поставлена задача значительно уменьшить заболеваемость М., подавлять вспышки болезни, снизить потери нетрудоспособности в результате заболевания М. Это достигалось комплексом противомалярийных мероприятий, разработанным советскими учеными (Е. И. Марциновским и др.) и проводимыми советскими органами здравоохранения.

Рис. 1. Диаграмма, характеризующая объем противомалярийных мероприятий в СССР и ликвидацию заболевания населения малярией.

В 1949 г. в СССР была поставлена задача ликвидации М. как массового заболевания (снижение интенсивного показателя заболеваемости М. ниже 10 на 10 ООО населения). Высокая эффективность методов борьбы с М. (рис. 1), в частности эффективное лечение больных, использование стойких контактных инсектицидов для борьбы с окрыленными Anopheles, позволила добиться к 1952 г. ликвидации М. как массового заболевания в целом по СССР (интенсивный показатель заболеваемости М. 9,8 на 10 ООО населения) .

Рис. 2. Кривая, характеризующая ход ликвидации малярии в СССР с 1934 по 1963 гг.

В 1951 г. П. Г. Сергиев научно обосновал возможность полной ликвидации М. в СССР. При этом основное значение придавалось исчерпывающему выявлению больных М., обязательному исследованию крови на М. у лихорадящих больных, особенно среди прибывших из зарубежных стран, изоляции больных и их эффективному лечению, диспансерному наблюдению за переболевшими, паразитоносителями и их лечению. Практическая ликвидация М. была достигнута к 1960 г. (рис. 2), когда на всей территории СССР число случаев М. и паразитоносителей составило 425, т. е. менее 2 больных на каждый миллион населения, число очагов — 238. С 1960 г. развернулась плановая работа по ликвидации остаточных очагов М. и предупреждению возникновения М. на остальной территории. Передача М. полностью прекратилась почти на всей территории СССР. В стране более 15 лет у населения не обнаруживались P. falciparum, выявляются лишь единичные случаи четырехдневной М., возникающие после гемотрансфузии (свидетельство наличия у населения P. malariae), и регистрируются случаи трехдневной М. в пограничных р-нах Азербайджана и некоторых республик Средней Азии. Эпид, обстановка по М. надежно контролируется, несмотря на интенсивный завоз всех четырех форм М. из зарубежных стран.

Большие изменения в заболеваемости М. произошли во всем мире в ходе реализации глобальной программы ее ликвидации, начавшейся в 1955 г. под эгидой ВОЗ. В первые 10 лет (1956 — 1965) были достигнуты значительные успехи на всех континентах, кроме Африки. Появились обширные зоны, свободные от М., в Европе, Индии, США, на о-вах Карибского моря, в Мексике, Венесуэле.

В дальнейшем процесс ликвидации М. замедлился и, наконец, практически прекратился. В 70-х гг. вновь отмечаются заболевания М. в ранее оздоровленных р-нах Ирана, Ирака, Турции и Сирии. М. стала важнейшей проблемой здравоохранения в Индии, Шри Ланке и Бирме; заболеваемость ею резко возросла в Таиланде, на Филиппинах, в ряде стран Центральной и Южной Америки. На оздоровленных от М. территориях Европы, Северной Америки и Японии увеличилось число завозных случаев М. Это сопровождалось развитием вспышек болезни, увеличением летальности и ростом прививной М.

Число заболевших М. в мире в 1976 г. составило 150 млн. чел. На долю тропической М. приходится 50% всех случаев заболеваний, трехдневной — 43% и четырехдневной — 7%. В Африке (мировой «эпицентр» М.) ежегодно, по неполным данным, регистрируется от 2 до 17 тыс. заболеваний на 100 000 жителей. В ряде стран тропической Африки заболевания М. составляют в среднем св. 12% общей заболеваемости.

Летальность, непосредственно связанная с М., равна примерно 1%. Погибает от М. более 1 млн. чел„ в год, гл. обр. в тропической Африке» Во время катастрофических эпид, подъемов летальность при М. достигала 3—5%, в отдельных местностях и населенных пунктах — 20—40%. P. falciparum является причиной 98% всех летальных исходов при М. В 60—70-е гг. наибольшая летальность при тропической М. отмечается в Европе и США; за период 1967—1972 гг. она составляла в Европе 2,7% (в Великобритании в 1970—1973 гг.— 5,2%), в США — 8,4%. Это обусловлено отсутствием иммунитета у большинства заболевших и неправильной или запоздалой диагностикой заболевания.

Неудачи программы ликвидации М. в мире связаны с рядом факторов: охватившей капиталистический мир инфляцией, сокращением финансовой поддержки со стороны развитых капиталистических стран, нехваткой и удорожанием инсектицидов, появлением резистентности у переносчиков к инсектицидам и у возбудителей М.— к лекарственным препаратам, недостаточным числом подготовленного персонала и неудовлетворительным состоянием служб здравоохранения в некоторых странах.

Советские граждане, выезжающие в эндемичные по М. страны, подвергаются риску заражения: в тропической Африке — преимущественно Р. falciparum, реже P. ovale и P. malariae и очень редко Р. vivax; в Северной Африке — Р. vivax; в Азии — преимущественно Р. vivax, реже Р. falciparum (в Непале и на Филиппинах — P. malariae); в Центральной и Южной Америке — в основном Р. vivax, реже P. falciparum.

Этиология

Возбудители М.— одноклеточные микроорганизмы, относящиеся к типу Protozoa, классу Sporozoa, отряду Haemosporidia, семейству Plasmodiidae, роду Plasmodium. Известны 4 вида возбудителей М. человека: Plasmodium vivax (Grassi et Feletti, 1890) Labbe. 1899 — возбудитель трехдневной М.; Plasmodium malariae (Laverau, 1881) Grassi et Feletti, 1890 — возбудитель четырехдневной М.; Plasmodium falciparum Welch, 1897 — возбудитель тропической М.; Plasmodium ovale Stephens, 1922 — возбудитель овале М.

Возбудители М. различаются по ряду признаков: вирулентности, устойчивости к воздействию химиотерапевтических препаратов, длительности инкубационного периода, иммунол, характеристикам, способности заражать комаров и др.

Датой открытия возбудителя М. считается б ноября 1880 г., когда врач франц. армии А. Лаверан наблюдал в крови больного М. эксфлагелляцию гамонтов полулунной формы (P. falciparum), он же в 1881 г. описал эритроцитарные шизонты, характерные для P. malariae. Считая, что возбудители М. принадлежат к одному виду, А. Лаверан дал им одно название — Oscillaria malariae. В 1885 г. Маркиафава и Челли (E. Marchiafava, A. Celli) предложили для возбудителя М. родовое название — Plasmodium. К. Гольджи в том же году разделил по морфол, признакам внутриклеточных паразитов, вызывающих трехдневную и -четырехдневную М. (но названия им не дал), и установил связь между ходом развития паразитов и лихорадочными проявлениями болезни. В 1887 г. И. И. Мечников впервые обосновал принадлежность возбудителей М. к типу Protozoa и определил их систематическое положение, сблизив с кокцидиями.

Н. А. Сахаров в 1889 г. дал первое подробное описание возбудителя тропической М., а в 1893 г. описал жгутиковые тельца как стадии развития малярийных плазмодиев. В 1890 г. Д. Грасси и Фелетти (R. Feletti) дали первое раздельное описание возбудителя трехдневной М.— Р. vivax и возбудителя четырехдневной М.— Р. malariae. Уэлш (W. Н. Welch) в 1897 г. предложил для возбудителя тропической М. видовое название «falciparum». В 1922 г. Стефенс (J. W. W. Stephens) предложил название и описал морфологию и развитие P. ovale.

Рис. 1. Схема жизненного цикла возбудителей малярии человека: вверху — спорогония в организме комара; внизу — шизогония в организме человека; 1 —выход спорозоитов из протока слюнной железы и внедрение спорозоитов в гепатоциты; 2 — экзоэритроцитарный трофозоит (а — трофозоит, б — ядро гепатоцита); 3 — экзоэритроцитарный шизонт (а — шизонт, б — ядро гепатоцита); 4— выход экзоэритроцитарных мерозоитов из гепатоцита в плазму крови; 5 прикрепление экзоэритроцитарного (или впоследствии эритроцитарного) мерозоита к эритроциту; 6 — инвагинация эритроцитарной мембраны в месте прикрепления мерозоита; 7 — кольцевидный трофозоит в эритроците; 8— юный трофозоит в эритроците; 9 — незрелый эритроцитарный шизонт; 10 — зрелый эритроцитарный шизонт; 11 — эритроцитарные мерозоиты; 12 — мужской гаметоцит (микрогаметоцит); 13 — женский гаметоцит (макрогаметоцит); 14а — образование мужских гамет (эксфлагелляция); 14б —мужская гамета (микрогамета); 15 —женская гамета (макрогамета); 16 — слияние макро- и микрогамет; 17 —зигота; 18 — оокинета; 19 — превращение оокинеты в ооцисту под наружной оболочкой желудка комара; 20 — ооциста; 21 — выход спорозоитов из зрелой ооцисты; 22 — спорозоиты в слюнной железе комара. Пунктиром обозначено внедрение брадиспорозоитов в печень, а затем в гепатоцит.

Возбудители М. характеризуются сложным циклом развития со сменой хозяина (цветн. рис. 1). Бесполое развитие (шизогония) происходит в организме человека, половое развитие (спорогония) — в организме самок комаров рода Anopheles (см. Анофелес).

В организме человека различают две фазы развития возбудителей М.: в клетках печени — экзоэритроцитар-ную (внеэритроцитарную, тканевую) шизогонию и в эритроцитах — эритроцитарную шизогонию.

Заражение человека М. происходит при укусе зараженного комара, со слюной к-рого в организм проникают спорозоиты. С кровью и лимфой спорозоиты заносятся в печень и внедряются в гепатоциты, округляются и превращаются в трофозоиты (начало экзоэритроцитарной шизогонии). Здесь они затем превращаются в экзоэритроцитарные шизонты. Шизонт созревает в зависимости от вида паразита в течение 5 —15 дней. Ядро и цитоплазма шизонта многократно делятся, образуя до 10 000—50 000 экзоэритроцитарных мерозоитов овальной или удлиненной формы, длиной ок. 2,5 мкм и шириной 1,5 мкм, которые выходят в плазму крови. У возбудителей М. человека экзоэритроцитарная фаза развития ограничена одной генерацией. Продолжительность ее у P. falciparum ок. 6 сут., у Р. vivax — 8, у Р. ovale — 9, у Р. malariae — 15 сут.

Эритроцитарная шизогония начинается после проникновения экзоэритроцитарных мерозоитов в эритроциты. Этот процесс завершается за 30 сек. Мерозоит прикрепляется к эритроциту, мембрана эритроцита в точке прикрепления инвагинируется и поглощает мерозоит, образуя паразитофорную вакуоль.

Эритроцитарная мембрана инвагинируется в месте прикрепления мерозоита Р. vivax только в случаях, когда на поверхности эритроцита имеются изоантигены группы Даффи (Fya или Fyb). Мембрана эритроцитов, не имеющих изоантигенов группы Даффи при прикреплении мерозоита Р. vivax, не инвагинируется и эритроцитарная шизогония не происходит. Такие эритроциты встречаются очень часто у аборигенов Западной Африки, вследствие чего они устойчивы к трехдневной М., хотя легко заражаются другими видами плазмодиев человека.

В эритроцитах мерозоиты увеличиваются и превращаются в бесполые стадии — трофозоиты (т. е. растущие паразиты), а затем в шизонты (делящиеся паразиты) или в половые формы — гаметоциты (гамонты).

Рис. 2. Кровяные формы малярийных паразитов (A -P. vivax; Б — P. malariae; В —P. ovale; Г —P. falciparum): 1 — непораженные эритроциты; 2 — кольцевидные трофозоиты; 3 — юные трофозоиты; 4—полувзрослые трофозоиты; 5 —взрослые трофозоиты; 6— незрелые шизонты; 7 —зрелые шизонты; 8 —женские гаметоциты; 9 — мужские гаметоциты. Окраска по Романовскому — Гимзе.

Процесс бесполого развития в эритроцитах заключается в увеличении массы паразита, росте ядра, нарастании количества пигмента, появлении в цитоплазме эритроцита азурофильных элементов (при инвазии Р. vivax, P. ovale и реже P. falciparum) и увеличении эритроцита (при инвазии Р. vivax и P. ovale). Затем наступает деление плазмодия (стадия шизонта), в ходе к-рой происходит скучивание пигмента. Условно выделяют следующие стадии развития плазмодия в эритроците (цветн. рис. 2): кольцевидный трофо-зоит — величина 1—2 мкм, цитоплазма окружает вакуоль в виде ободка, пигмент отсутствует, паразит занимает 1/3—1/6 диам, эритроцита; юный трофозоит — объем цитоплазмы больше, чем на стадии кольца, в ней появляются мелкие зерна пигмента, паразит занимает менее половины эритроцита, нередко имеет псевдоподии; полувзрослый трофозоит — размер 4—5 мкм, объем цитоплазмы и количество пигмента больше, чем у юного трофозоита, паразит занимает более половины эритроцита, псевдоподии резко выражены у Р. vivax, у других видов отсутствуют; взрослый трофозоит — объем цитоплазмы и ядро больше, чем у полувзрослого трофозоита, вакуоль небольшая, часто отсутствует, содержится много пигмента, занимает почти весь эритроцит, псевдоподии отсутствуют. Шизонт заполняет эритроцит почти целиком, имеет пигмент, вакуоль отсутствует. У незрелого шизонта несколько ядер находятся в еще не разделившейся цитоплазме, форма их неправильная, что указывает на продолжающееся деление, пигмент лежит в виде нескольких глыбок. У зрелого шизонта цитоплазма разделилась, ядра округлые, пигмент в компактной кучке (образовалось от 8 до 24 эритроцитарных мерозоитов в зависимости от вида возбудителя).

После образования эритроцитарных мерозоитов эритроцит разрывается, в результате чего освобождаются мерозоиты — подвижные паразиты овальной или удлиненной формы длиной 1,5 мкм и шириной 1 мкм. Мерозоиты находятся в кровяном русле примерно 10—15 мин., затем прикрепляются к новым эритроцитам, образуя паразитофорную вакуоль. Эритроцитарная шизогония циклически повторяется. При интенсивной паразитемии эритроциты могут быть инвазированы двумя или более мерозоитами, что чаще наблюдается при заражении P. falciparum (при этом может быть поражено 10% эритроцитов и более), при Р. vivax число пораженных эритроцитов редко превышает 2%, при Р. malariae — 1%.

Продолжительность шизогонии у Р. vivax, P. ovale и P. falciparum — 2 сут., у P. malariae — 3 сут.

Гаметоциты также развиваются в эритроцитах. Зрелые гаметоциты — одноядерные паразиты округлой или полулунной (у P. falciparum) формы без псевдоподий — занимают почти весь эритроцит. Вакуоль отсутствует, пигмент равномерно распределен в цитоплазме в виде крупных глыбок. Цитоплазма зрелых женских гаметоцитов (макрогаметоцитов) окрашивается по Романовскому — Гимзе в интенсивно-голубой цвет. Ядро — 1/8 — 1/10 диам. паразита, компактное, обычно расположено эксцентрично, окрашивается в интенсивно-красный цвет. Цитоплазма мужских гаметоцитов (микрогаметоцитов) окрашивается в бледно-голубой цвет. Ядро занимает 1/2 — 1/3 паразита, рыхлое, расположено обычно в центре гаметоцита, окрашивается в розовый цвет.

Продолжительность созревания гаметоцитов (гаметоцитогония) у Р. vivax, P. ovale и P. malariae на несколько часов больше, чем продолжительность эритроцитарной шизогонии. Гаметоциты Р, falciparum созревают только через 10 — 12 сут. Зрелые гаметоциты дальнейших изменений в организме человека не претерпевают и, если не попадают в организм комара, отмирают: гаметоциты Р. vivax, P. ovale и P. malariae — через несколько часов после достижения зрелости, P. falciparum— спустя несколько недель.

Оболочка эритроцитов, в которых находятся возбудители М. на разных стадиях шизогонии и гаметоцитогонии у Р. vivax, P. ovale и Р. malariae, а также кольцевидные трофозоиты и гаметоциты P. falciparum, изменений не претерпевает. На оболочке эритроцитов последующих (за кольцевидными трофозоитами) стадий развития P. falciparum имеется выступ, обладающий сродством с эндотелием капилляров внутренних органов, где они и задерживаются. Поэтому в периферической крови обычно можно обнаружить все стадии шизогонии и гаметоцитогонии Р. vivax, P. ovale и Р. malariae и только кольцевидные трофозоиты и гаметоциты P. falciparum.

Половое развитие происходит в желудке комара, насосавшегося от больного человека крови с паразитами. Шизонты перевариваются, дальнейшее развитие претерпевают только гаметоциты. Из женского гаметоцита образуется одна макро-гамета. Мужской гаметоцит выбрасывает 4—8 жгутов-микрогамет. Этот процесс носит название «эксфлагелляция». Через 10—15 мин. жгуты-гаметы отрываются и свободно передвигаются в содержимом желудка комара. В результате слияния макро- и микрогаметы образуется округлой формы зигота, к-рая удлиняется, становится подвижной и превращается в оокинету. Последняя проникает через стенку желудка комара под наружную его оболочку, округляется, вокруг нее образуется капсула, и она превращается в ооцисту. Ооцисты в зависимости от температуры воздуха и вида возбудителя появляются на 2—7-й день после кровососания. Число ооцист может варьировать от единиц до 200—500. Внутри ооцисты ядро и цитоплазма делятся, в результате чего появляются споробласты, а затем и спорозоиты (до 10 000) — веретеновидные образования длиной 11—15 мкм, шириной 1,5 мкм. Спорозоиты проникают в гемолимфу и распространяются по всему организму комара. Комар становится заразным для человека после появления спорозоитов в его слюнных железах. Слюнных желез достигает ок. 2% спорозоитов. Комар способен передавать человеку спорозоиты до конца своей жизни: у зимующих самок спорозоиты отмирают. Продолжительность спорогонии различна у разных видов возбудителей М. — от 7 до 45 дней в зависимости от температуры воздуха.

Эпидемиология

Источник инвазии при М.— человек, в периферической крови к-рого имеются половые формы малярийных плазмодиев (гамонты). Эффективность источника инвазии определяется численностью гамонтов в его крови и доступностью для комаров. Источником инвазии может быть больной М. с первичными или повторными проявлениями и паразитоноситель. В очагах с высоким уровнем эндемии основным источником М. служат дети.

В естественных условиях возбудителей М. человека передают только самки комаров рода Anopheles. Существует более 450 видов этих комаров, но переносчиками М. являются ок. 80 видов, т. е. менее 20%. Эпидемиол, значение комаров Anopheles определяется многими факторами их биологии, из которых наиболее важны восприимчивость к заражению, численность популяции, активность и продолжительность жизни, степень связи с человеком и его жилищем. Отмечается различная восприимчивость комаров к заражению теми пли иными видами возбудителей М. Так, комары значительно легче заражаются Р. vivax и Р. falciparum, чем P. malariae. Есть примеры неодинаковой восприимчивости комаров к заражению различными расами одного и того же вида паразита. Так, комары Южной Европы, в т. ч. A. atroparvus, не заражаются P. falciparum из Африки.

Как правило, в каждой стране, зоне, на определенной территории встречаются 1—2 вида переносчика, а в целом по земному шару — 25 — 30 видов переносчиков, определяющих основную заболеваемость М. Часть переносчиков М. (A. gambiae, A. punctulatus, A. leucosphyrus, A. barbirostris, A. umbrosus) составляет так наз. видовые комплексы. Напр., комплекс A. gambiae состоит из 6 видов, не имеющих абсолютных отличительных морфол, (внешних) особенностей и идентифицирующихся только по хромосомному набору. В то же время виды, входящие в комплекс, различаются по поведению и способности переносить возбудителей М.

Наиболее эффективными переносчиками М. из комплекса A. gambiae считаются A. funestus в тропической Африке и A. punctulatus в Папуа-Новой Гвинее. Эти комары высокочувствительны к заражению плазмодиями М. человека, большой процент их доживает до эпидемически опасного возраста (т. е. до появления в слюнных железах спорозоитов), они отличаются высокой степенью антропофильности (т. е. предпочтительно питаются кровью человека) и эндофильности (нападают на человека преимущественно в жилых помещениях). К ареалу этих переносчиков относятся территории с наиболее высоким уровнем пораженности населения М. — голоэндемией. Гиперэндемичные очаги создают А. darlingi и A. albimanus в Южной и Центральной Америке; A. fluviatilis, A. culicifacies, A. sundaicus, A. maculatus и A. minimus в Юго-Восточной Азии; A. labranchiae, A. sacharovi, A. sergenti, A. stephensi и A. superpictus в странах Средиземноморья, Ближнего и Среднего Востока. В СССР к эффективным переносчикам М. относятся A. maculipennis (с подвидами), A. sacharovi, A. superpictus и A. pulcherrimus.

Определенное эпидемиол, значение может иметь Трансфузионная М., возникающая после переливания крови от донора-паразитоносителя или при манипуляциях инструментами, загрязненными зараженной кровью. P. falciparum и P. malariae сохраняют свою жизнеспособность в консервированной крови в течение 10 дней и более, особенно в том случае, когда антикоагулянт содержит декстрозу.

В зависимости от социальных и природных условий, способствующих или препятствующих распространению М., в каждом ее очаге устанавливается определенный уровень интенсивности передачи. Во многих странах с жарким климатом этот уровень остается неизменным в течение десятилетий. В результате возникли и существуют очаги М. с определенным уровнем пораженности (эндемический уровень) и характерной иммунол, структурой населения.

Пораженность населения М. принято характеризовать паразитарным и селезеночным индексами. Паразитарный индекс — доля лиц (в процентах) из числа обследованных, у которых обнаружены плазмодии в крови; селезеночный индекс — доля обследованных лиц (в процентах), у которых обнаружено увеличение селезенки. Как показатель наличия и интенсивности передачи М. в данный эпид, сезон особую ценность представляет паразитарный индекс грудных детей, а как показатель уровня эндемии в данном типе очага — селезоночный индекс у детей от 2 до 9 лет.

По классификации ВОЗ различают 4 типа эндемической М.: гипоэндемичная М.— селезеночный индекс у детей 2—9 лет в пределах до 10%; мезоэндемичная М.— селезеночный индекс у детей 2—9 лет в пределах от 11 до 50%; гиперэндемичная М.— селезеночный индекс у детей 2—9 лет постоянно выше 50% и высок у взрослого населения; голоэндемичная М.— паразитарный индекс у грудных детей постоянно выше 75%, селезеночный индекс у взрослого населения высокий (новогвинейский тип эндемии) или низкий (африканский тип эндемии). В очагах голо- и гиперэндемичной М. лица, не погибшие от тропической М., в результате частых поражений приобретают заметную устойчивость к реинфекции, повреждающему действию паразита, а М. болеют только дети. При менее интенсивной и непостоянной передаче там, где наблюдается сезонный перерыв в заболеваемости, стабильный иммунитет не вырабатывается, М. поражаются и дети, и взрослые.

Рис. 3. Карта, характеризующая риск заражения малярией в мире (1972 г.).

Риск заражения М. в очагах устанавливается в зависимости от типа эндемии. Величина риска заражения характеризует вероятность для жителя данного очага подвергнуться нападению зараженного комара. Голо- и гиперэдемичные очаги М. отличаются высоким риском заражения, мезо- и гипоэндемичные — соответственно средним и низким риском заражения. Риск заражения, исходно присущий очагу данного типа, может быть существенно снижен плановыми противомалярийными мероприятиями. Структура ареала М. по риску заражения, сложившемуся к 1972 г., представлена на рисунке 3.

Из природных факторов на распространение М. оказывают влияние климат, рельеф местности и растительность. Температурные условия имеют наибольшее значение в развитии водных стадий комаров Anopheles. Развитие личинок самых холодоустойчивых видов комаров невозможно при температуре воды ниже 10°. Температурный фактор ограничивает распространение возбудителей М., поскольку завершение цикла спорогонии в теле переносчика происходит при определенной температуре воздуха (табл.).

Таблица. Продолжительность спорогонии у различных видов малярийных паразитов в зависимости от температуры воздуха

Вид паразита

Продолжительность спорогонии в сутках при температуре воздуха:

16°

17°

18°

19°

20°

21°

22-23°

24°

25°

26°

27°

28°

29°

30°

Р. vivax

45

32

26

22

19

16

13

11

10

9

8

7

6,5

6,5

P. falciparum

26

20

16

14

12

11

10

9

8

8

P. malariae

18

16

P. ovale

Примечание. Прочерк означает, что опыты не ставились.,

Температура воздуха влияет также на длительность гонотрофического цикла комаров, начинающегося с кровососания и заканчивающегося откладкой яиц. При высокой температуре (от 25 до 30°) продолжительность гонотрофического цикла — 2 сут.; при менее высоких — до 7 сут. и более. За период спорогонии самка комара проделывает несколько гонотрофических циклов. Физиологически старые самки комаров, проделавшие несколько гонотрофических циклов, представляют наибольшую эпи-демиол. опасность, поскольку вероятность наличия у них спорозоитов становится особенно высокой. Температурные условия спорогонии определяют также интенсивность заражения самок комаров малярийными плазмодиями. При высокой температуре образуется большее количество ооцист, а следовательно, и спорозоитов.

Т. о., в условиях жарких стран переносчик М. чаще питается на человеке, относительно большая часть его популяции доживает до заразного состояния и он более интенсивно заражен возбудителем М. Все это отражается на эпидемическом процессе, интенсивность к-рого в странах жаркого климата в десятки и сотни раз выше, чем в странах умеренного климата. В странах жаркого климата осадки оказывают влияние на место выплода и численность переносчиков, определяя географическое и сезонное распространение М. В сезон ливней обычно уменьшается или практически прекращается выплод комаров и их численность резко падает. С помощью ветра некоторые комары (напр., A. pharoensis) могут рассеиваться на десятки и сотни километров от мест выплода и даже вызвать там вспышки М.

Передача М. снижается с увеличением высоты над уровнем моря и на больших высотах обычно прекращается; на большей части горных территорий эндемичная М. отсутствует. Наибольшее число видов переносчика на любых широтах приурочено к низким и умеренным высотам порядка 1000 м над ур. м. С увеличением высоты фауна комаров Anopheles обедняется, и на очень больших высотах выплод их возможен лишь в тропическом и субтропическом поясах, но и здесь он не происходит на высотах более 3500 м. Рельеф местности определяет систему стока вод и тем самым наличие, площадь и тип водоемов, пригодных для заселения их личинками Anopheles, а также освоенность территории человеком.

Растительность может приобретать значение природной преграды для переносчиков М., но может при определенных условиях и способствовать выплоду комаров.

Из социальных факторов наибольшее влияние на формирование ареала М. оказывают хозяйственная деятельность и миграция людей. Уничтожение лесов, орошение новых земель, строительство железных и шоссейных дорог и т. д. привели к созданию огромного количества мелких водоемов — мест выплода комаров Anopheles, а мигрирующее население принесло М. в зоны, ранее свободные от этого заболевания. Условия проф. деятельности человека, способствующие увеличению контакта с переносчиком, могут вызвать относительно большее распространение М. в определенных проф. группах людей, в основном у лиц, работающих вблизи анофелогенных водоемов, на открытом воздухе и в ночное время.

М.— сезонная инвазия, передача возбудителя приходится на сезон активности комаров, т. е. на теплое время года. В р-нах с умеренным и субтропическим климатом сезон ограничивается летне-осенними месяцами с устойчивой среднесуточной температурой воздуха выше 16°. Длительность сезона передачи М. колеблется в этом случае от 1х/2 до 6 — 7 мес. В зимне-весенние месяцы паразиты сохраняются только в организме человека. Каждый новый сезон передача М. начинается с заражения выплодившихся в данном году комаров и заканчивается после ухода самок в состоянии диапаузы на зимовку. В зоне тропического климата, особенно в горных странах, также имеются очаги М. с сезонной передачей, определяемой недостатком тепла или избытком осадков. Длительность сезона передачи М. в этих условиях составляет б—9 мес. в году. С сезонностью передачи в значительной мере связана сезонность заболеваемости М. В жарких странах на ход заболеваемости М. оказывают влияние и другие факторы: сочетание в одном очаге нескольких форм М., особенности иммунол, структуры населения в разных типах очагов и др.

Эпидемии М. могут возникать после продолжительных периодов низкой передачи, когда у населения снижается или вообще отсутствует иммунитет к М. и большинство людей становится высокочувствительными к заражению. При этом паразитарный индекс бывает приблизительно одинаков у лиц всех возрастных групп. Примером может служить эпидемия М. на о. Цейлон в 1934—1935 гг., вызванная P. falciparum и приведшая к гибели более 80 тыс. чел.

При наличии источников инвазии (больных и паразитоносителей) возникновение эпидемий М. возможно всюду, где после прекращения мероприятий по борьбе с комарами восстановились их численность и высокий потенциал передачи. В конце 60-х гг. 20 в. на территории ряда стран (Венесуэла, Тобаго, Иордания, Сирия, Индия, Шри Ланка и др.) возникли эпидемии М., отличные по нек-рым характеристикам от эпидемий предыдущих лет. Эти постликвидационные эпидемии вызываются по преимуществу одним видом возбудителя М., как правило Р. vivax (что крайне необычно для тропических стран), отличаются доброкачественностью, низкой летальностью, взрывным характером течения. Так, в Шри Ланке в июле 1967 г. число больных трехдневной М. было ок. 100, в ноябре — превысило 1000, в январе 1968 г. составило 10 тыс., а за 1968—1969 гг. заболело св. 2,5 млн. чел. Основной причиной этой эпидемии явилось преждевременное прекращение применения ДДТ, что при благоприятных природных условиях привело к быстрому восстановлению численности переносчика.

Эпидемии М. могут возникать при завозе эффективного переносчика в местности, где он ранее отсутствовал. Завоз на кораблях на о. Маврикий A. gambiae и A. funestus вызвал в 1867—1868 гг. эпидемию М., во время к-рой зарегистрировано 43 тыс. случаев смерти; завоз в 30-е гг. 20 в. в Бразилию A. gambiae из Африки привел к эпидемии М., причем из 100 тыс. заболевших 14 тыс. умерли.

Патогенез

Пароксизм малярийной лихорадки (приступ) у больного возникает при массовом выходе мерозоитов из эритроцитов. У неиммунных лиц, заразившихся М., в первые дни болезни наблюдается нерегулярное чередование приступов в связи с неодновременным завершением шизогонии нескольких генераций паразита. Впоследствии под влиянием иммунитета развитие паразитов в крови принимает синхронный характер и наступает правильное чередование приступов. При заражении Р. vivax, P. ovale и P. falciparum приступы возникают с интервалом 1 сут., при заражении P. malariae — 2 сут.

Разрушение эритроцитов в результате шизогонии, гемолиз непораженных эритроцитов, обусловленный образованием аутоантител, могут приводить к развитию анемии (см.) и тромбоцитопении (см.). Увеличение печени и селезенки вызвано гиперплазией лимфоидных и ретикулоэндотелиальных элементов, что определяется воздействием паразитов, продуктов их распада и малярийного пигмента. Важную роль в патогенезе играет аллергический фактор, проявляющийся крапивницей, кишечными расстройствами, острым отеком мозга при молниеносном течении трехдневной М., представляющий собой реакцию гиперергического типа (см. Аллергия). При тропической М., когда имеет место высокая паразитемия, возникает нарушение капиллярного кровообращения внутренних органов, где завершается шизогония P. falciparum. Капилляры заполняются инвазированными эритроцитами, кровоток замедляется, повреждается эндотелий, повышается проницаемость стенок сосудов, чему способствует действие кининов, гистамина и других веществ, высвобождающихся из гемолизированных эритроцитов. Одновременно нарушается окислительное фосфорилирование. Агрегация тромбоцитов в капиллярах и ослабление фибринолиза приводят к внутрисосудистой коагуляции. Клинически указанные процессы проявляются нарушением деятельности ц. н. с., развитием острой почечной или легочной недостаточности. Гемоглобинурийная лихорадка при тропической М. возникает у лиц с врожденным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы при приеме хинина или препаратов группы 8-аминохинолина. Возникает острый внутрисосудистый гемолиз, следствием к-рого является гемоглобинурия (см.) с последующим развитием острой почечной недостаточности (см.).

Что касается рецидивов, то, по прежним представлениям, все виды малярийных паразитов проделывают в печени преэритроцитарную шизогонию, соответствующую по времени инкубационному периоду инвазии. Допускалось, что у Р. vivax, P. ovale и P. malariae (в отличие от P. falciparum) тканевые мерозоиты, образовавшиеся в ходе преэритроцитарной шизогонии, не полностью выходят в кровь, часть их вновь проникает в клетки печени, давая начало параэритроцитарному циклу. Считалось, что выход в кровь мерозоитов, образовавшихся в ходе этого тканевого цикла, приводит к развитию поздних (отдаленных) рецидивов. Тот факт, что при трехдневной М. первичные проявления могут наступить после длительной (до 1 года) инкубации, давал основание выделять две группы так наз. штаммов Р. vivax. Полагали, что «южные» штаммы вызывают болезнь с короткой инкубацией и поздними рецидивами, «северные» штаммы— болезнь с длительной инкубацией. В.П. Николаев (1949) обозначил эти группы штаммов Р. vivax как подвиды (соответственно Р. vivax vivax и Р. vivax hibernans).

A. Я. Лысенко, А. Е. Беляев, B. М. Рыбалко (1977) предложили иное объяснение патогенеза длительной инкубации и поздних рецидивов М., считая, что при трехдневной М. и овале М. комар обычно вводит гетерогенную в генетическом отношении совокупность спорозоитов. У части их (тахиспорозоитов) развитие начинается немедленно, другая часть (брадиспорозоиты) пребывает в печени в недеятельном (дремлющем) состоянии, продолжительность к-рого предопределена генетически и может длиться несколько месяцев, в среднем 8—9 (максимально до 4,5 лет). После выхода из дремлющего состояния спорозоитов развитие экзоэритроцитарных стадий происходит обычным порядком. Течение инвазии определяется способом введения тахи- или брадиспорозоитов — изолированно или в комбинации. Если введены только брадиспорозоиты, то развивается инвазия с длительной инкубацией, если только тахиспорозоиты — инвазия с короткой инкубацией, если те и другие — инвазия с короткой инкубацией и поздними клин, проявлениями (поздними рецидивами). Развивающийся по ходу острого процесса иммунитет может прервать или подавить шизогонию, что в первом случае приведет к спонтанному прекращению приступов, а во втором — к возникновению паразитоносительства. На этом фоне под действием различных факторов, ослабляющих иммунитет, может произойти размножение паразитов и возникнуть повторные приступы М., так наз. ранние (ближние) рецидивы. При четырехдневной М. паразитоносительство может продолжаться длительно; рецидивы, когда бы они ни наступили, являются по своей природе эритроцитарными, т. е. наступают в результате ослабления иммунитета против эритроцитарных стадий паразита.

Патологическая анатомия

Формы М., вызванной плазмодиями разных видов, имея много общего, отличаются нек-рыми существенными особенностями.

При трех дневной М. эритроцитарная шизогония происходит в циркулирующей крови. Паразитируя в эритроците, плазмодии не полностью усваивают гемоглобин, и его остатки, превращаясь в зернышки темно-бурого пигмента, постепенно накапливаются в цитоплазме растущих шизонтов. При делении паразитов пигмент освобождается, попадает в плазму крови, а затем захватывается макрофагами селезенки, печени и костного мозга. В этих же органах происходит и фагоцитоз шизонтов, ограничивающий возможность их размножения. После переваривания поглощенных паразитов пигмент, содержащийся в six цитоплазме, остается в ретикулоэндотелиальных клетках. Органы, в которых накапливается пигмент, приобретают характерную коричневато-серую, иногда почти черную окраску. При затянувшейся болезни часть пигмента перемещается в межуточную ткань, образуя там массивные скопления. Переработка и выделение малярийного пигмента из организма происходят медленно, поэтому коричнево-серый цвет селезенки, печени и костного мозга сохраняется на довольно долгий срок, не всегда свидетельствуя о наличии активности процесса.

Следствием повышенной функц, нагрузки, а также раздражающего действия продуктов распада и чужеродных веществ является гиперплазия тканевых элементов селезенки и печени с увеличением размеров этих органов. При частых рецидивах и отсутствии лечения наблюдается склероз пульпы с расширением синусов. В острых стадиях инвазии ткань селезенки очень рыхлая, полнокровная, а капсула тонкая и напряженная. Возможны разрывы органа при ничтожной травме и даже без ясных причин. Позже капсула утолщается, а пульпа грубеет, приобретая плотную мясистую консистенцию, сохраняющуюся и при полном исчезновении пигмента. Вес селезенки может превышать 1 кг, изредка достигает 5—6 пг и более.

Отчетливое увеличение печени обусловлено гл. обр гиперплазией ретикулоэндотелиальных клеток и полнокровием. В дальнейшем возможен фиброз — диффузное разрастание волокнистой соединительной ткани между дольками и между гепатоцитами, однако явлений, характерных для типичного цирроза печени, при этом не наблюдается.

В костном мозге при М. наряду с фагоцитозом паразитов, отложением пигмента и гиперплазией ретикулоэндотелия наблюдается усиленное образование клеток крови, гл. обр. эритроцитов. В отдельных случаях отмечается нарушение кроветворной функции, проявляющееся аплазией костного мозга.

Морфол, изменения других органов и тканей при трехдневной М. менее постоянны и обусловлены в основном анемией, нередко достигающей весьма значительной степени. Одним из условий, неблагоприятно влияющих на регенерацию крови, является свойство Р. vivax поселяться преимущественно в молодых красных кровяных тельцах — ретикулоцитах.

Патол, анатомия четырехдневной М. в основном сходна с трехдневной.

При тропической М. также возникают указанные изменения селезенки, печени и костного мозга, но этой форме М., кроме того, присущи и другие патол, процессы. Эритроциты, содержащие шизонты, скапливаются в синусах селезенки и костном мозге (где также развиваются и гаметоциты), в мелких кровеносных сосудах жировой клетчатки, слизистой оболочки желудка и кишечника, в поджелудочной железе. У беременных женщин, больных тропической М., много паразитов в межворсиночных пространствах плаценты и в капиллярах молочной железы. Реже зараженные эритроциты накапливаются в капиллярах миокарда, почек и некоторых других органах. Паразитарные стазы в сосудах головного мозга и мозжечка обусловливают поражение ц. н. с.

При большом скоплении плазмодиев, содержащих пигмент, любые ткани приобретают дымчатый либо серовато-коричневый цвет. Однако наряду со стойкой пигментацией селезенки, печени и костного мозга измененная окраска остальных органов и тканей исчезает вслед за ликвидацией паразитарных стазов после очередного деления шизонтов.

Рис. 7. Фагоцитоз мерозоитов Plasmodium falciparum (показаны стрелками) полиморфно-ядерными лейкоцитами в плацентарной крови.
Рис. 8. Макрофаги из межворсинковых пространств плаценты, заполненные зернами малярийного пигмента (показан стрелками).
Рис. 9. Фагоцитоз плазмодиев и пигмента ретикулоэндотелиальной клеткой пульпы селезенки (указано стрелкой).

В местах скопления дозревающих плазмодиев сосредоточено также много свободных клеток, способных к фагоцитозу. Состав этих клеток различен в зависимости от стадии развития паразитов. В периоды деления шизонтов накапливаются преимущественно полиморфно-ядерные лейкоциты, число которых в циркулирующей крови обычно уменьшается. Полинуклеары весьма активно уничтожают паразитов, но плазмодии для них доступны только на стадии мерозоитов, выходящих из разрушающихся эритроцитов (цветн. рис. 7). Более постоянны макрофаги, захватывающие гл. обр. продукты распада и пигмент, остающийся после деления плазмодиев (цветн. рис. 8). Но они могут также целиком поглощать красные кровяные тельца с находящимися в них шизонтами, т. е. проявляют те же свойства, что и ретикулоэндотелий селезенки, печени и костного мозга (цветн. рис. 9).

Скопление зараженных эритроцитов в тех или иных органах (за исключением головного мозга), как правило, не вызывает существенных повреждений. Причиной смертельных исходов при тропической М. чаще всего служит поражение ц. н. с. Многие исследователи наблюдали, что у больных, погибших от малярийной комы, капиллярная сеть мозга почти сплошь заполнена эритроцитами, зараженными шизонтами P. falciparum. Внешний вид головного мозга и мозжечка больных, погибших от малярийной комы, наиболее характерен тогда, когда глубокая потеря сознания продолжалась ок. 24 час. В таких случаях кора, а отчасти и белое вещество мозга имеют коричнево-серый цвет. Необычная окраска нервной ткани ясно видна и при ранней гибели больных, но имеет несколько иной, как бы синюшный оттенок. Наряду с изменением цвета отмечаются сглаженность борозд и уплощение извилин, что свидетельствует об увеличении объема мозга. Очень часто в веществе мозга обнаруживаются точечные кровоизлияния, иногда многочисленные. Они возникают гл. обр. на границе между корой и белым веществом полушарий, во внутренних капсулах и в мозолистом теле, а также в коре и области зубчатых ядер мозжечка.

Увеличение объема и изменение цвета мозга обусловлены заполнением почти всей капиллярной сети эритроцитами, зараженными шизонтами P. falciparum. При кратковременном коматозном состоянии эти шизонты сравнительно мелки. Но когда кома длится около суток, в сосудах мозга преобладают зрелые шизонты. Анализ морфол, и клин, данных показывает, что наступление комы совпадает именно с теми периодами болезни, когда паразиты приобретают способность накапливаться в сосудах внутренних органов.

Рис. 10. "Гранулема Дюрка" в белом веществе мозга при коматозной форме тропической малярии; в центре препарата вокруг зоны некроза разрастание глиальных клеток (указаны стрелками).

При потере сознания, продолжающейся более 1 — 1,5 сут., сосуды головного мозга могут в значительной степени освободиться от паразитов, разделившихся на мерозоиты и покинувших эритроциты. Но к этому времени в нервной ткани развиваются тяжелые патол, изменения — диффузные дистрофические процессы типа «ишемического заболевания ганглиозных клеток» и очаговые поражения, проявляющиеся гл. обр. в форме мелких, обычно кольцевидных, кровоизлияний. Центр таких кровоизлияний образует небольшой сосуд, заполненный слипшимися пораженными эритроцитами или однородным гиалиновым тромбом и окруженный зоной некроза. В дальнейшем на границе некроза и окаймляющего его кровоизлияния происходит реактивное скопление и пролиферация клеток глии, благодаря чему формируются так наз. гранулемы Дюрка (цветн. рис. 10), обнаруживаемые при коме, затянувшейся на 1,5—2 сут. и более.

Значительно реже причиной смерти при тропической М. служит интенсивное размножение паразитов во всем кровяном русле без избирательного накопления их в сосудах мозга.

Иммунитет

В процессе эволюции у человека сформировались врожденные и приобретенные механизмы устойчивости к М., определяющиеся генетической конституцией хозяина. Врожденная устойчивость определяется свойствами эритроцита. Напр., относительная устойчивость некоторых лиц к P. falciparum определяется типом гемоглобина, количественным изменением синтеза его цепей (талассемия — врожденная семейная гемолитическая анемия с повышенной осмотической резистентностью эритроцитов), дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, уровнем АТФ. Новорожденные в голоэндемичных и гиперэндемичных р-нах не болеют М., обладая пассивным иммунитетом (см.). К концу первого года жизни ребенка иммунные глобулины исчезают, и дети заражаются преобладающим видом плазмодия. В результате перенесенной болезни или повторного заражения у детей на 2—4-м году жизни развивается активный иммунитет. Следствием этого является снижение частоты болезни и тяжести ее клин, проявлений. В более старшем возрасте высокий уровень приобретенного иммунитета обеспечивает отсутствие клин, симптомов и крайне низкий уровень паразитемии. Иммунитет у взрослых поддерживается повторными заражениями. Переезд жителя из интенсивного очага М. в р-н, свободный от нее, в течение 1—2 лет приводит к снижению и исчезновению иммунитета. Утрата приобретенного иммунитета наблюдается также во время беременности. Приобретенный иммунитет является инвазионным, нестерильным, видоспецифическим, он нестоек и непродолжителен, обусловливается клеточными и гуморальными факторами. Развитием иммунитета объясняется самопроизвольное прекращение приступов и даже радикальное излечение. На ранней стадии инвазии защита организма осуществляется с помощью фагоцитоза (см.), особенно интенсивного в селезенке. При М. наблюдается интенсивная продукция антител (см.). Защитные антитела относятся в основном к IgG. Они препятствуют прикреплению мерозоитов к эритроцитам, блокируя эритроцитарный цикл развития паразитов. Ингибирующие антитела носят преимущественно видоспецифический характер, однако при этом вырабатываются и перекрестно реагирующие антитела в количестве, достаточном для подавления пролиферации большинства других антигенных вариантов вида. Выделение перекрестно реагирующих антигенов может послужить основой для создания эффективной вакцины против эритроцитарных форм паразитов.

Клиническая картина

Течение М. включает инкубационный период, первичную атаку с типичными приступами и рецидивы. По предложенной E. М. Тареевым (1946) клин, классификации М. с учетом видовых особенностей возбудителя и в соответствии с различной клин, картиной выделяют четыре клин, формы: трехдневную М. (malaria tertiana), четырехдневную М. (malaria quartana), тропическую М. (malaria tropica) и М. овале (malaria ovale). При этом учитывают период болезни и тяжесть процесса, критерием к-рого служат характер лихорадки, интоксикация (головная боль, тошнота, рвота), степень анемии, уровень паразитемии. В зависимости от выраженности указанных симптомов выделяют легкое, среднетяжелое и тяжелое течение М.

Продолжительность инвазионного процесса, вызываемого P. falciparum, в организме человека редко превышает 1 год, вызываемого Р. vivax и P. ovale — достигает 2 лет, редко 4 — 5 лет, P. malariae — 2—3 года, иногда десятки лет.

Инкубационный период зависит от вида возбудителя. При тропической М. длительность его составляет 6—31 день, при трехдневной, вызываемой Р. vivax с короткой инкубацией, — 7—21 день, вызываемой Р. vivax с длительной инкубацией — 6 —13 мес., при овале М.— 7—20 дней, при четырехдневной — 14— 42 дня. При неполноценной химиопрофилактике инкубационный период может значительно увеличиваться.

Продромальные явления, наблюдаемые иногда при первичном заражении, проявляются недомоганием, сонливостью, головной болью, субфебрилитетом, за которым нередко следует лихорадка неправильного типа. Спустя 3—4 дня возникает характерный приступ, в течение к-рого выделяются три клин, фазы: озноб, жар, пот. В течение первой фазы больного беспокоят мышечные боли, особенно в конечностях и в пояснице, головная боль (см.), иногда рвота. Кожа становится холодной, синюшной. Пульс учащается, дыхание поверхностное. Продолжительность озноба от 30—60 мин. до 2—3 час. и более. В фазе жара, продолжающейся от нескольких часов до 1 сут. и более, общее состояние ухудшается. Температура достигает высоких цифр (40—41°), лицо краснеет, появляются одышка, возбуждение, часто рвота. Головная боль усиливается. Иногда возникает бред, коллаптоидное состояние. Уменьшается количество мочи (см. Олигурия). Окончание приступа определяется снижением температуры до нормальных и субнормальных цифр и сопровождается усиленным потоотделением (см.), продолжающимся 2— 5 час. Затем наступает глубокий сон. В целом приступ длится 6 — 10 час., иногда дольше. В дальнейшем в течение 1—2 сут. в зависимости от вида возбудителя сохраняется нормальная температура, но больной испытывает слабость, нарастающую после каждого очередного приступа. Приступы обычно наступают в одно и то же время, но иногда раньше предыдущего или позже. Нередко в течение болезни появляются герпетические высыпания (см. Герпес), крапивница (см.) или (при тропической М.) геморрагии, чаще в виде петехий (см.). После ряда приступов кожа больного приобретает характерный бледно-желтый оттенок. При тяжелом течении болезни возможно появление отеков. После 3—4 приступов увеличиваются печень и селезенка. Спленомегалия (см.) является важным диагностическим симптомом, однако при тяжелом течении болезни размеры селезенки остаются нормальными. У лиц в возрасте 40— 50 лет при любых формах М. спленомегалия выражена слабее. При неполноценном лечении и повторных заражениях селезенка может достигать больших размеров (гиперспленизм), развиваются анемия, лейкопения. Поражение печени (см.), наблюдаемое у большинства больных, проявляется ее увеличением, болезненностью, нередко желтухой (см.), повышением количества прямого билирубина (см. Гипербилирубинемия) и активности трансаминаз, снижением холестерина (см. Гипохолестеринемия). Изменения сердечно-сосудистой системы (тахикардия, приглушение тонов сердца, гипотония, систолический шум на верхушке и у основания сердца) отмечаются преимущественно во время приступа. При тяжелых формах у ослабленных и неправильно леченных больных развивается миокардиодистрофия (см.). Поражение почек чаще всего проявляется лихорадочной протеинурией, к-рая носит преходящий характер. При тяжелой тропической М., как правило, возникает острый транзиторный нефрит с преимущественным поражением канальцев, реже — хрон. почечный синдром, этиологически связанный с инвазией P. malaria. О нарушении деятельности жел.-киш. тракта во время приступа свидетельствуют снижение аппетита, расстройство стула, исчезающие по ликвидации острых атак болезни. Поражение ц. н. с. проявляется головной болью, особенно интенсивной при тропической М., тошнотой, рвотой. В разгаре приступов могут возникнуть лихорадочный бред, вегетоневрозы, психозы. На высоте, а иногда лишь в конце лихорадочного периода в крови определяются лейкопения с нейтропенией, относительный лимфоцитоз и моноцитоз. После нескольких приступов развивается анемия гемолитического характера (см. Гемолитическая анемия), Полихроматофилия, ретикулоцитоз. Без лечения приступы могут повторяться 10—12 раз и более и спонтанно прекращаться (но не при тропической М.!), однако полного выздоровления не наступает. По окончании латентного периода, длящегося от нескольких недель до 2—3 мес., наступает период рецидивов, которые по клин, проявлениям во многом повторяют клинику первичных атак.

М. у беременных принимает тяжелое течение, особенно тропическая. Нередко развиваются злокачественные формы, сопровождающиеся тяжелым поражением ц. н. с., печени, почек, острым гемолизом, нарушением течения беременности (выкидыши, преждевременные роды, внутриутробная смерть плода).

Следствием неполноценно леченной М. могут быть остаточные явления в виде гипорегенераторной анемии, спленомегалии, достигающей значительной степени и сопровождающейся панцитопенией, вегетоневрозами.

Трехдневная малярия в большинстве случаев бывает средней тяжести. При типичном течении приступы возникают через день (рис. 4,а), но может быть и ежедневный тип лихорадки (рис. 4,6). В течение первых 3—6 дней возможна температура неправильного или постоянного типа. В дальнейшем приступ продолжается 6 —10 час. с последующей апирексией. Возникают приступы обычно в утренние часы. Окончание пароксизма сопровождается профузным потоотделением. Трехдневная М. на о-вах западно-тихоокеанской зоны отличается более тяжелым течением, характеризуется частыми рецидивами и меньшей чувствительностью возбудителей к 8-аминохинолиновым препаратам.

Четырехдневная малярия протекает доброкачественно. Приступы возникают через 2 дня апирексии (рис. 4,в). Иногда отмечаются сдвоенные приступы — два дня подряд с последующим периодом апирексии (один день), редко ежедневные. Приступы более продолжительны, чем при трехдневной М., число их при отсутствии лечения особенно велико. Характерны частые рецидивы, возможен амилоидно-липоидный нефроз.

Тропическая малярия отличается наиболее тяжелым течением, большей вариабельностью клин, проявлений, но меньшей длительностью. Характеризуется неправильным типом температурной кривой (рис. 4,г). Ознобы выражены слабее и могут вовсе отсутствовать. Потоотделение незначительное. В некоторых случаях лихорадка принимает характер трехдневной, однако приступы значительно продолжительнее (24—36 час.), периоды апирексии короткие. Появляются сильная головная боль, часто рвота, поносы, желтуха, быстро развивается анемия, иногда вестибулярные и кохлеарные поражения. Без своевременного лечения тропическая М. может принимать злокачественное течение.

Овале малярия протекает по типу трехдневной, но легче. Приступы возникают в вечернее и ночное время. Часто наблюдается спонтанное выздоровление.

Осложнения

Осложнения наиболее часто бывают при тропической М., обычно у неиммунных лиц (с высокой паразитемией). Наиболее тяжелыми осложнениями, часто встречающимися в эндемичных очагах, являются отек мозга, малярийная кома и острая почечная недостаточность, реже малярийный алгид, психические расстройства. Гемоглобинурийная лихорадка свойственна лицам, проживающим в очагах М. (см. Энзимопеническая анемия).

Рис. 4. Температурные кривые больных различными формами малярии. По оси ординат — температура, по оси абсцисс — дни болезни: а — температурная кривая больного с трехдневной малярией, леченного с 8-го дня хингамином (обозначено стрелкой); б — температурная кривая больного с трехдневной малярией с ежедневным типом лихорадки; в — температурная кривая больного с четырехдневной малярией; г — температурная кривая больного тропической малярией (неправильный тип кривой): с 7-го дня — лечение хингамином (обозначено стрелкой); д — температурная кривая больного тропической малярией, осложненной малярийной комой, с летальным исходом на 5-й день болезни.

Малярийная кома развивается при тропической М. преимущественно у неиммунных лиц при отсутствии специфического лечения. Кома может возникать внезапно или на фоне нарастающих церебральных расстройств. В клин, течении ее различают три периода: сомноленцию (прекома, характеризующаяся оглушенностью), сопор (глубокая спячка со слабыми проблесками сознания), глубокая кома с выключением сознания, арефлексией. Первые два периода могут быть кратковременными или один из них выпадает. В последующем периоде температура может быть очень высокой, но наблюдается и гипотермия (рис. 4,(д). Наиболее частые симптомы малярийной комы: расстройство сознания (см.), Менингеальные явления (см. Менингизм), судороги (см.). Характерно начальное повышение сухожильных рефлексов (см.), появление клонусов (см.), а затем полное исчезновение рефлексов. Из кожных рефлексов первыми исчезают и последними восстанавливаются брюшные. Цереброспинальная жидкость не изменена или изменена незначительно. Нередко возникают гемиплегия (см.), афазия (см.). Малярийная кома часто сопровождается острым гемолизом, нарушением сердечно-сосудистой деятельности, функций печени, почек, легких.

В крови на высоте комы наблюдается лейкоцитоз, а в далеко зашедших случаях гиперлейкоцитоз, нейтрофилез, ускорение РОЭ, снижение гематокрита, нарушение кислотно-щелочного состояния, гипокалиемия. В крови обнаруживается большое количество паразитов в разных фазах развития, однако возможно появление комы и на фоне скудной паразитемии.

Острая почечная недостаточность возникает нередко в случаях тяжелых форм тропической М. как следствие интенсивного гемолиза с последующей гемоглобинурией и связана с нарушением почечной микроциркуляции и клеточной аноксией.

Малярийный алгид бывает только при тропической М. Он характеризуется коллаптоидным состоянием, снижением температуры до субнормальных цифр (35—35,5°), возможна значительная дегидратация. Сознание сохранено, но больной безучастен. Черты лица заострены, кожа цианотична, покрыта липким холодным потом, рефлексы снижены или отсутствуют. Иногда наблюдаются поносы. Пульс нитевидный. АД низкое.

Отек мозга при молниеносной форме трехдневной М. регистрировался у детей 4—12 лет во время эпид, вспышек обычно в весенние месяцы. Во время очередного приступа внезапно появлялись сильная головная боль, судороги, пена изо рта. Через несколько часов наступала смерть.

Психические расстройства встречаются чаще при тропической М. (ок. 1,6% случаев). Среди психозов преобладают экзогенные формы реакций Бонгеффера (см. Бонгеффера экзогенные типы реакций) — аменция (см. Аментивный синдром), сумеречное помрачение сознания (см.) и оглушение (см.). Особенность аменции состоит в резко выраженном хаотическом двигательном возбуждении, сочетающемся с аффектом страха. Сумеречное помрачение сознания протекает обычно с эпилептиформным возбуждением. Оглушение может ограничиться лишь сомнолентностью, а при утяжелении состояния смениться сопором и комой. Когда такая трансформация клин, картины происходит в короткие сроки (в течение суток и менее), говорят об апоплектической малярийной коме. Делирий (см. Делириозный синдром) встречается редко и в редуцированной форме. Он может предшествовать появлению аменции. Значительно реже при М. возникают эндоформные картины с протрагированным течением. Чаще всего встречаются маниакальные синдромы (см.), когда преобладает двигательное возбуждение без целенаправленной деятельности с гневливостью. Иногда возникают депрессивно-параноидные состояния (см. Параноидный синдром) и галлюцинозы (см. Галлюцинации). Малярийные психозы всегда сменяются астенией (см. Астенический синдром).

Малярийные психозы чаще возникают в апиретическом периоде, при повторных, в т. ч. и упорных рецидивах малярии.

Гемоглобинурийная лихорадка (черноводная лихорадка, хинно-малярийная Гемоглобинурия), наблюдаемая при тропической М., описывается как осложнение М. Между тем это заболевание медикаментозного, а не паразитарного происхождения. Возникает у лиц, длительное время находившихся в эндемичной зоне, неоднократно перенесших М., через несколько часов после приема хинина или, реже, других препаратов (напр., группы 8-аминохинолина). Наиболее часто встречается у коренного населения Африки, бассейна Средиземного моря, Закавказья, что связано с дефицитом защитного фермента эритроцитов — глюкозо-6-фос-фатдегидрогеназы. Клинически проявляется внезапным ознобом, повышением температуры до высоких цифр, головной болью, болями в суставах, пояснице, рвотой, икотой. Увеличиваются и становятся болезненными печень и селезенка. После озноба, продолжающегося 2—4 часа, наступает состояние прострации, пульс становится слабым, малым. Кожный покров приобретает желтушный и в то же время синюшный оттенок. Конечности холодные. Иногда крапивница, кожный зуд. Основной симптом — появление мочи цвета черного кофе или красного вина, что обусловлено наличием в ней оксигемоглобина. В моче содержатся эритроциты, гиалиновые и зернистые цилиндры, большое количество белка. В крови — нейтрофильный лейкоцитоз, резко снижается гемоглобин. Паразитемия незначительная. Выделение мочи продолжается 1—3 сут., затем наступает анурия и гибель больного от острой почечной недостаточности. При благоприятном течении через 3 — 5 дней температура снижается, моча светлеет, общее состояние улучшается.

Диагноз

При установлении диагноза учитывают эпидемиологические, клинические и лаб. данные. При типичном течении болезни с наличием характерных приступов, наступающих с четкой периодичностью, сопровождающихся увеличением печени и селезенки, герпетическими высыпаниями, желтушностью склер, диагноз не вызывает сомнений. Указание на пребывание в эндемичной по малярии местности облегчает задачу. Решающее значение в диагнозе имеет обнаружение плазмодиев в крови (в мазке и толстой капле). Исследования необходимо проводить во всех случаях лихорадки невыясненной этиологии, особенно при наличии соответствующего эпидемиол, анамнеза.

Лабораторная диагностика

Лаб. методы диагностики М. включают микроскопию окрашенных препаратов крови с целью обнаружения эритроцитарных форм паразитов и серол, реакции для обнаружения специфических антител.

Микроскопия крови наиболее надежный метод диагностики М. Паразиты могут быть обнаружены в периферической крови уже в первые дни болезни: Р. vivax — через 10—12 дней после заражения (самый ранний срок — 8 дней), P. falciparum — через 8 — 12 дней (минимально через 51 /2 дней), P. malariae— через 21 день (минимально через 15 дней) и P. ovale — через 14—15 дней (минимально через 9 дней). В крови паразиты выявляются не только во время лихорадочных приступов и промежутков между ними, но и при паразитоносительстве.

Рис. 3. Кровяные формы Plasmodium vivax: А — в мазке; Б — в толстой капле; 1 — кольцевидный трофозоит; 2 — деформированный кольцевидный трофозоит; 3 — юный трофозоит; 4 — полувзрослый трофозоит; 5 — взрослый трофозоит; 6— незрелый шизонт; 7 — зрелый шизонт; 8 — женский гаметоцит; 9 — мужской гаметоцит; 10 — ретикулоцит; 11 — тромбоциты; 12 — лимфоцит; 13 — моноцит; 14 — нейтрофил; 15 — эозинофил. Окраска по Романовскому — Гимзе.
Рис. 4. Кровяные формы Plasmodium falciparum: А — в мазке; Б — в толстой капле; 1 — кольцевидный трофозоит; 2 — кольцевидный трофозоит с двумя ядрами; 3 — три кольцевидных трофозоита в одном эритроците; 4 — деформированный кольцевидный трофозоит; 5 — полувзрослый трофозоит; 6 — незрелый и 6 а — зрелый шизонты (встречаются в крови только при очень интенсивной инвазии); 7 — женский гаметоцит; 8 —мужской гаметоцит; 9 — ретикулоцит; 10 — тромбоцит; 11 — лимфоцит; 12 — нейтрофил. Окраска по Романовскому — Гимзе.
Рис. 5. Кровяные формы Plasmodium malariae: А — в мазке; Б — в толстой капле; 1 — кольцевидный трофозоит; 2— деформированный кольцевидный трофозоит; 3— юный трофозоит; 4— полувзрослый трофозоит; 5 — взрослый трофозоит; 6 — незрелый шизонт; 7— зрелый шизонт; 8 — женский гаметоцит; 9 — мужской гаметоцит; 10 — ретикулоцит; 11— тромбоциты; 12 — лимфоцит; 13 — моноцит; 14 — нейтрофил; 15 — эозинофил. Окраска по Романовскому — Гимзе.
Рис. 6. Кровяные формы Plasmodium ovale: Л —в мазке; Б — в толстой капле; 1 — кольцевидный трофозоит; 2 — деформированный кольцевидный трофозоит; 3 — юный трофозоит; 4 — полувзрослый трофозоит; 5 — взрослый трофозоит; 6— незрелый шизонт; 7 —зрелый шизонт; 8 — женский гаметоцит; 9 — мужской гаметоцит; 10 — ретикулоцит; 11 —тромбоциты; 12 — лимфоцит; 13— нейтрофил; 14 — эозинофил. Окраска по Романовскому — Гимзе.

При исследовании крови на М. готовят мазки и толстые капли крови. В практической работе исследуют преимущественно толстую каплю (см.), окрашенную по Романовскому— Гимзе. В толстой капле за один и тот же отрезок времени можно просмотреть в 30—50 раз большее количество крови, чем в мазке. К мазку обращаются в тех случаях, когда видовую принадлежность найденных паразитов по толстой капле установить не удается. Толстая капля крови окрашивается в нефиксированном виде, в связи с чем эритроциты выщелачиваются, а малярийные паразиты значительно деформируются (цветн. рис. 3Б, 4Б, 5Б, 6Б). Эритроциты, содержащие P. malariae и P. falciparum, выщелачиваются полностью, а эритроциты, содержащие Р. vivax и P. ovale,— частично. Остатки эритроцитов, пораженных Р. vivax, окрашены в розовый цвет, Р. ovale — в красный цвет. Трофозоиты Р. vivax неправильной формы и часто разорваны на несколько фрагментов. Трофозоиты остальных видов компактны и всегда сохраняются целыми, с мелкими ядрами у Р. falciparum и P. malariae и крупными — у P. ovale. Для P. falciparum характерно скучивание пигмента (1 — 2 кучки) еще на стадии полувзрослого трофозоита, у остальных видов плазмодиев — на стадии зрелых шизонтов.

При микроскопии мазка находят лежащие в эритроцитах плазмодии с одним пли несколькими ядрами красного цвета и голубой цитоплазмой (цветн. рис. 3A, 4А, 5.A, 6.A). Диаметр эритроцитов, пораженных P. malariae или Р. falciparum, обычный, диаметр эритроцитов, пораженных Р. vivax и P. ovale, увеличен; в первом случае отмечается мелкая обильная зернистость, во втором — крупная, редкая. При тропической М. паразиты многочисленны, обычно наблюдаются только кольца и гаметоциты, часто несколько паразитов в одном эритроците. При трехдневной, четырехдневной и овале М. паразитов мало, обычно не более одного в эритроците. Трофозоиты Р. vivax имеют причудливую форму, мелкие ядра и выраженные псевдоподии. У остальных видов трофозоиты компактны, с крупными ядрами у P. ovale и скучивающимся пигментом у P. falciparum. При инвазии P. falciparum шизонты в периферической крови встречаются редко, наличие их обычно свидетельствует об очень интенсивной инвазии. Зрелые шизонты P. ovale и P. malariae содержат 8 — 10 мерозоитов, Р. vivax — 16 — 24 и P. falciparum — 12—24 (иногда 16 — 32). Мерозоиты располагаются беспорядочно или правильной розеткой по периферии собранного в кучку пигмента (P. malariae, реже P. ovale). Гаметоциты P. falciparum полулунной формы, P. malariae, Р. vivax и P. ovale — округлой формы.

Из серол, реакций, которые применялись для обнаружения малярийных антител, наиболее чувствительной и специфичной оказалась реакция иммунофлюоресценции (см.) в непрямом варианте. Диагностическим считается титр 1 : 20 — 1 : 40 и выше. Высокие титры (1 : 160 н выше) свидетельствуют об активной или недавно перенесенной М. Обнаружение антител в низких титрах указывает на перенесенную в прошлом М. Антитела при М. появляются на 8—27-й день после возникновения паразитемии: вначале — антитела класса IgM, затем специфические антитела IgG. Антитема могут обнаруживаться в крови в течение 0,5 — 2 лет и даже 13 — 20 лет после радикального излечения, однако со временем титр постепенно снижается. Кровь донора, в к-рой обнаружены антитела даже в низких титрах (1 : 20 — 1 : 80) может быть использована только для приготовления плазмы или ее производных.

Серол, реакции используются для исключения диагноза М. у больных с лихорадкой неясного происхождения, гепатоспленомегалией. анемией и при исследовании крови донора, от к-рого предположительно заразился реципиент. Они находят применение также как метод эпидемиол, наблюдения на неблагополучной по М. в прошлом территории. Наличие антител в высоком титре в сыворотке крови жителей неэндемичных или освобожденных от М. р-нов является доказательством заражения М.; в связи с этим должен быть проведен опрос пациента о пребывании его в эндемичной местности или перенесенной гемотрансфузии.

В практику внедряется реакция энзим-меченых антител (РЭМА), имеющая ряд важных преимуществ перед реакцией иммунофлюоресценции (РИФ). При постановке РИФ в качестве антигена используют зрелые эритроцитарные шизонты плазмодиев человека или обезьян, а РЭМА — растворимые антигены из эритроцитарных паразитов.

Дифференциальный диагноз

Некоторые общие клин, признаки М. (особенно тропической М.) с денге, флеботомной лихорадкой, гриппом, желтой лихорадкой, лептоспирозом вызывают необходимость проводить дифференциальный диагноз. Необходимо учитывать, что для денге (см.) характерны двухфазная температурная кривая, сыпь, суставные и мышечные боли, изменение походки. Флеботомной лихорадке (см.) свойственны интенсивные боли в позвоночнике, мышечные боли в нижних конечностях, резкая болезненность в глазных яблоках при движении и в верхних веках при попытке их поднять, инъекции сосудов склеры в форме треугольника в области наружного угла глаза. При проведении дифференциального диагноза с гриппом (см.) следует учитывать наличие катаральных явлений при последнем, гиперемию лица, конъюнктивы. Для желтой лихорадки (см.) в начальной фазе характерна яркая гиперемия кожного покрова и слизистых оболочек, выраженная брадикардия в желтушной фазе, двухфазность течения болезни. Лептоспирозу (см.), в отличие от М., свойственны сильные боли в икроножных, затылочных, шейных мышцах, одутловатость и гиперемия лица, конъюнктивы. Малярийную кому иногда принимают за перегревание на солнце, алкогольную интоксикацию, менингоэнцефалит. Правильной постановке диагноза в этом случае может помочь детально собранный анамнез (повышение температуры, плохое самочувствие до внезапного ухудшения состояния), данные исследования цереброспинальной жидкости, к-рая при малярийной коме не изменяется. В случаях малярийного алгида могут быть заподозрены холера или сальмонеллез. Отсутствие диспептических явлений в начале болезни и данные эпидемиол. анамнеза исключают последние.

Иногда приходится дифференцировать М. с такими болезнями, как холецистит, холангит, абсцесс печени, пиелонефрит, лимфогранулематоз, которые могут быть ошибочно приняты за М.

Лечение

Основой химиотерапии М. является специфическое воздействие препарата на малярийных паразитов, вызывающее их гибель или нарушение жизнедеятельности. По типу действия различают препараты гемошизотропные (воздействующие на бесполые кровяные формы плазмодиев), гамонтотропные (воздействующие на половые формы) и гистиошизотропные (воздействующие на плазмодиев, находящихся в гепатоцитах). Специфическое лечение следует начинать без промедления после установления диагноза. Своевременность назначения антипаразитарных средств особенно важна при тропической М., т. к. запоздалое лечение может стоить больному жизни. Для ликвидации приступов М. используют препараты гемошизотропного действия. Наиболее выраженным действием среди них обладают производные 4-аминохинолина, в частности хингамин (син.: делагил, резохин, хлорохин). Аналогично действуют акрихин, бигумаль, хлоридин и хинин. Наиболее эффективным гемошизотропным препаратом является хингамин. В неосложненных случаях препарат назначают внутрь после еды: в 1-й день —600 мг хингамина-основания (1 г массы препарата), через 6—8 час. еще 300 мг хингамина-основания (0,5 г массы препарата); в течение 2-го и 3-го дня — по 300 мг хингамина-основания. При лечении трехдневной и четырех дневной М. в 1-й день можно ограничиться суточной дозой 600 мг хингамина-основания. При тропической М. лечение по показаниям может быть продолжено до 5 дней. Применение гемошизотропных препаратов при тропической М. обеспечивает радикальное излечение, если она была вызвана штаммом паразита, чувствительным к указанному препарату. При трехдневной и овале М. радикальное излечение достигается назначением гистиошизотропных препаратов, воздействующих на стадии паразита, находящиеся в гепатоцитах, для предупреждения так наз. поздних рецидивов. Используют производные 8-аминохинолина: отечественный препарат хиноцид и зарубежный препарат примахин. Хиноцид назначают внутрь после еды в один или два приема в суточной дозе 30 мг в течение 10 дней, примахин-основание — по 15 мг (0,027 г массы препарата) в течение 14 дней. Необходимо учитывать, что прием этих препаратов липами с врожденным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегид-рогеназы может обусловить острый внутрисосудистый гемолиз.

При резистентности паразитов к производным 4-аминохинолина проводят лечение хлоридином (суточная доза 30 мг, в 1-е сутки можно назначить 60 мг, курс лечения 3— 6 дней) в сочетании с сульфаниламидами (суточная доза 2 г, курс лечения 7 дней), а также хинином (1 — 1,2 г в сутки внутрь) или хинином в сочетании с тетрациклином или сульфаниламидными препаратами.

При коматозной М. проводят интенсивную комплексную терапию. Внутривенно вводят 10 мл 5% хингамина капельно в 5% р-ре глюкозы (500 мл) или изотоническом р-ре хлорида натрия, повторяя разовую дозу 10 мл каждые 6—8 час. (не превышая суточную дозу 30 мл) до улучшения состояния больного, после чего переходят на прием препарата внутрь. Одновременно производят парентеральное (внутривенное и внутримышечное) введение кортикостероидных препаратов (дексаметазона, гидрокортизона, преднизолона), способствующих нормализации сосудистой стенки, ликвидации тканевого отека, мочегонных (фуросемид) и антигистаминных препаратов. Кроме того, назначают вспомогательную вентиляцию легких смесью, богатой кислородом. Учитывая возможность резистентности паразита к хлорохину, рекомендуется в этих случаях начинать лечение с внутривенного введения хинина-дигидрохлорида, обладающего быстрым действием и интенсивной висцеральной и особенно церебральной диффузией. Важно также, что хинин оказывает действие практически на все штаммы паразитов. Во избежание коллапса хинин вводят очень медленно в 500 мл изотонического р-ра хлорида натрия по 0,5 г на флакон. Суточную дозу 1—2 г вводят с промежутком 6—8 час. При нарушении функции печени и почек суточную дозу сокращают в 11/2—2 раза. Внутривенное введение хинина-дигидрохлорида прекращают после возвращения сознания и в дальнейшем препараты назначают per os.

При лечении противомалярийными препаратами возможны побочные явления — тошнота и кожный зуд. Введение хинина может вызвать также судорожное состояние и даже кому. При появлении этих и других признаков непереносимости препаратов лечение ими прекращают.

При острой почечной недостаточности рекомендуется регидратация изотоническими р-рами, диатермия области почек, паранефральная новокаиновая блокада; в ранней стадии назначают большие дозы фуросемида (80—120 мг) и маннит. При возникновении стойкой анурии проводят перитонеальный диализ (см.) или гемодиализ (см.).

При тяжелых формах анемии, когда гематокрит ниже 20%, рекомендуется обменное переливание крови (см.). При менее выраженном гемолизе используют обычные трансфузии крови. При психических расстройствах показано назначение седативных средств (седуксен, аминазин и др.).

Прогноз

Своевременное лечение благоприятно протекающей М. обеспечивает полное выздоровление. При тяжелом течении прогноз часто неблагоприятный, особенно у детей и беременных.

Профилактика

В СССР профилактика М. проводится в трех направлениях: предупреждение возможного заражения советских граждан при их выезде в местности, эндемичные по М.; предупреждение клин, и эпидемиол. последствий при завозе М. в СССР; мероприятия по борьбе с М. в остаточных очагах.

При выезде в местности, эндемичные по М., проводится личная химиопрофилактика. Она заключается в регулярном приеме здоровыми лицами противомалярийных препаратов. Правильный выбор препарата и его дозы, а главное, регулярность его приема — важные предпосылки успеха химиопрофилактики М. Химиопрофилактику следует начинать за 2—3 дня до прибытия в эндемичную по М. местность и продолжать в течение всего сезона передачи М. С этой целью рекомендуется принимать хингамин (делагил) по 2 таблетки (0,25 г) один раз в неделю. В р-нах распространения хингаминустойчивой М. химиопрофилактику проводят с помощью фансидара (комбинация сульфадоксина и пириметамина) по одной таблетке в неделю. В жарких странах, где передача М. происходит круглогодично, личная профилактика проводится в течение всего года. Химиопрофилактика должна продолжаться в течение 1 мес. после выезда из малярийной местности, а после пребывания в очаге трехдневной или овале М., кроме этого, можно проводить курс лечения хиноцидом или примахином для воздействия на дремлющие стадии Р. vivax и P. ovale и предупреждения заболевания после длительного латентного периода. Важное значение имеет также защита от укусов комаров: механическая защита — засетчивание окон и дверей в помещениях, применение пологов (см. Защитные сетки) и нанесение репеллентов (см.) на кожу открытых частей тела, одежду и занавеси на окнах и дверях.

Мероприятия по предупреждению клинических и эпидемиологических последствий завоза М. в страну включают раннее выявление больных М., паразитоносителей и их радикальное лечение. У всех лихорадящих больных, прибывающих из эндемичных по М. местностей, необходимо проводить паразитол, исследование крови. Выявленных больных госпитализируют, им немедленно назначают соответствующее лечение. В летний период больным тропической М. обязательно назначают гамонтотропные препараты (бигумаль, хиноцид, примахин). Радикальное излечение обеспечивает эпидемиол. эффект: больной избавляется от повторных проявлений М. и, следовательно, перестает быть источником инвазии. Важны также мероприятия по поддержанию численности переносчика на низком, эпидемиол, неопасном уровне.

В остаточных очагах М. ведется постоянное эпидемиол, наблюдение за населением с целью своевременного выявления возможных заболеваний М.; выявленных больных госпитализируют в палаты, защищенные от залета комаров. Всех лихорадящих больных обследуют на М. (микроскопия мазков и толстой капли крови). Проводят радикальное лечение больных М., выписывают их из стационара только после контрольных исследований крови на М. с отрицательным результатом. Перечисленные меры достаточно эффективны для санации больных и паразитоносителей как источников инвазии, препятствуют заражению комаров.

Вторая группа мероприятий направлена на борьбу с переносчиком: сокращение и ликвидация мест выплода комара, истребление личинок комара в водоемах, истребление окрыленных комаров в помещениях и в природе (см. Бонификация, Дезинсекция).

И, наконец, важной мерой является защита человека от комаров. Это предупреждает как возможное заражение М. человека, так и комара от больного человека или паразитоносителя.

Особенности малярии у детей

У детей различают врожденную и приобретенную М. Врожденная М. возникает при попадании паразитов из крови матери в кровь плода через измененную плаценту при ее отторжении и во время родов — через перерезанную пуповину или при родовой травме. При внутриутробном заражении часто дети рождаются недоношенными или с проявлениями внутриутробной гипотрофии, в дальнейшем нарастание веса тела у них замедлено. Характерна выраженная бледность кожного покрова с землистым, восковидным, а иногда желтушным оттенком, к-рая держится долгое время, несмотря на лечение. Приступы М., как правило, атипичны, болезнь не всегда сопровождается температурной реакцией, может проявляться цианозом (см.), клонико-тоническими судорогами, явлениями менингизма, срыгиванием, появлением диспептического стула и других эквивалентов приступа. При врожденной М. всегда наблюдается значительное увеличение селезенки и в меньшей степени — печени, а также анемия, лейкопения, лимфоцитоз, моноцитоз, эозинопения.

При заражении во время родов вес тела и общее состояние ребенка при рождении обычно не нарушены.

Затем по истечении инкубационного периода начинают выявляться первые симптомы болезни, характерные для ребенка раннего возраста.

Течение приобретенной М. у детей грудного и раннего возраста также имеет свои особенности. Типичные приступы болезни встречаются очень редко. Период озноба может отсутствовать, его заменяет похолодание, цианоз, иногда клонические и тонические судороги. Появляется беспокойство, нарушение сна, аппетита. Температура может повышаться до 39—40°, но в период между приступами часто не снижается до нормальных цифр, оставаясь субфебрильной. Выраженного периода потоотделения обычно не бывает, отмечается лишь легкая испарина на затылке и за ушами. Селезенка значительно увеличивается в ранние сроки, развивается дистрофия, часто наблюдаются диспептические расстройства. Повторные приступы могут наступить либо несколько раньше предыдущего, либо несколько позже.

У детей старшего возраста М. протекает обычно по типу перемежающихся лихорадочных приступов (потрясающий озноб, высокая температура, проливной пот), как и у взрослых. Но у детей чаще встречается желтушность кожного покрова, сыпь (уртикарная, геморрагическая, скарлатино- и кореподобная). Гепатоспленомегалия, тахикардия в детском возрасте выражены более отчетливо. У детей чаще, чем у взрослых, в период приступов наблюдаются рвота, поносы, судороги, поражение почек (протеинурия, цилиндрурия), в более короткие сроки развивается анемия. Отмечаются анизоцитоз, пойкилоцитоз, Полихроматофилия, нормобласты, эритробласты. РОЭ обычно повышена, наблюдаются лейкопения, относительный лимфоцитоз, моноцитоз, эозинопения. Количество тромбоцитов во время приступа снижается, но с прекращением его восстанавливается до нормы. В период между приступами М. общее самочувствие детей может оставаться вполне удовлетворительным или хорошим, особых отклонений со стороны различных органов и систем не отмечается. Трехдневная молниеносная М. у детей дошкольного и школьного возраста встречается очень редко, как правило, у нелеченых или плохо леченных. Малярийная кома, сопровождающая тропическую М., у детей младшего возраста наблюдается исключительно редко.

Диагноз основывается на выявлении возбудителей при исследовании толстой капли и мазка крови, окрашенных по Романовскому—Гимзе. Необходимо также учитывать клин, проявления и эпидемиол, данные. При дифференциальной диагностике нужно иметь в виду следующие заболевания: гемолитическую болезнь новорожденных (см.), сепсис (см.), септический эндокардит (см.), милиарный туберкулез (см.), пиелонефрит (см.), гемолитическую анемию (см.), сыпной тиф (см. Сыпной тиф эпидемический), брюшной тиф (см.), возвратный тиф (см.), бруцеллез (см.), пищевые отравления (см.), в условиях жаркого климата — лейшманиоз внутренних органов (см. Лейшманиозы).

В качестве этиотропной терапии для купирования приступов применяют чаще хингамин. Препарат дают внутрь после еды детям до одного года в 1-й день 0,05 г, на 2-й и 3-й день по 0,025 г на один прием; детям от 1 до 6 лет — соответственно 0,125 и 0,05 г; 6 — 10 лет — 0,25 и 0,125 г; 10— 15 лет — 0,5 и 0,25 г. Внутривенное и внутримышечное введение хингамина назначают в особо тяжелых случаях; суточная доза не должна превышать 8,3 мг (5 мг основания препарата) на 1 кг веса тела ребенка; вводят в 2 приема с интервалом 6—8 час. После улучшения состояния прекращают инъекции и переходят на прием препарата внутрь. При поражении почек, печени суточную дозу хингамина снижают в 1,5—2 раза и вводят препарат капельно в вену очень медленно один раз в сутки.

При лекарственноустойчивых формах М. назначают хинина сульфат в суточной дозе детям до одного года по 0,01 г на каждый месяц жизни, но не более 0,1 г; детям от 1 года до 10 лет — по 0,1 г на год жизни ребенка, от 11 до 15 лет — 1 г. Хинин назначают на 14 дней. В первые 3 дня его прием сочетают с хлоридином в суточной дозе детям до одного года 0,0025 г, от 1 года до 2 лет — 0,005 г, от 2 до 4 лет — 0,0075 г, от 4 до 6 лет — 0,01 г, от 6 до 8 лет — 0,015 г, от 8 до 11 лет — 0,02 г, от И до 16 лет — 0,025 г. Препарат дают в 2—3 приема. Применение его противопоказано при заболевании кроветворных органов и почек.

Хинин можно также сочетать с сульфаниламидными препаратами (сульфазином, сульфапиридазином, сульфаленом и др.) и сульфонами в дозах соответственно возрасту.

Другим методом лечения трех дневной и овале М. может быть применение примахина в течение 14 дней: детям в возрасте 1—2 лет — 1/2 таблетки (0,0045 г), 3—4 лет — 3/4 таблетки, 5 — 7 лет — 1 таблетка, 8 — 12 лет — 1,5 таблетки, 13—15 лет — 2 таблетки, старше 15 лет — 3 таблетки.

Помимо специфического, необходимо и общеукрепляющее лечение. По окончании специфического лечения при показаниях применяют препараты железа, витамины группы В, в частности В12, физиотерапевтические процедуры.

Малярия у животных

М. болеют позвоночные животные (млекопитающие, птицы, рептилии). Вызывается заболевание паразитическими простейшими рода Plasmodium. Переносчики возбудителей — различные виды комаров и, возможно, другие двукрылые (Diptera), напр, москиты.

Изучение М. у животных началось после открытия В. Я. Данилевским в 1884 г. паразитов крови птиц. Р. Росс в 1898 г. установил, что переносчиком паразита птиц Р. relictum являются комары рода Culex. В 1934—1936 гг. Раффаэле (G. Raffaele) доказал, что у плазмодиев птиц имеется внеэритроцитарная фаза развития. В начале 20 в. были обнаружены различные виды плазмодиев обезьян, некоторые из них оказались патогенными для человека. В 1948 г. Шортт и Гарнем (H. E. Shortt, Р. С. С. Garnham) доказали наличие внеэритроцитарной фазы развития у P. cynomolgi — паразита макак. Планомерное изучение М. обезьян началось с 1960 г. после случайного заражения человека Р. cynomolgi в лаборатории через укус комара. В 1948 г. Винке и Липе (L. Vincke, М. Lips) выделили в Заире первого возбудителя М. грызунов — P. berghei.

Рис. 11. Кровяные формы Plasmodium knowlesi (А) и P. berghei (Б): 1 — кольцевидные трофозоиты; 2 — юные трофозоиты; 3 — полувзрослые трофозоиты; 4 — взрослые трофозоиты; 5 — незрелые шизонты; 6 — зрелые шизонты; 7 —женские гаметоциты; 8 — мужские гаметоциты. Окраска по Романовскому — Гимзе.

У животных описано св. 100 видов малярийных паразитов рода Plasmodium. Жизненный цикл плазмодиев у животных происходит попеременно в организмах двух хозяев: позвоночном (бесполое развитие — шизогония) и в беспозвоночном (половое развитие — спорогония). Шизогония протекает в клетках паренхимы печени (плазмодии обезьян и грызунов), ретикулоэндотелиальной системы или в клетках кроветворной системы (плазмодии птиц и рептилий). Обязательным является выход паразита в кровь, где в эритроцитах продолжается шизогония и происходит гаметогония. Кровяные формы малярийных паразитов животных наиболее часто используются в экспериментальных целях (цветн. рис. 11). Переносчиками плазмодиев обезьян и грызунов являются комары рода Anopheles, плазмодиев птиц — комары родов Culex, Aedes, реже Anopheles. Плазмодиями рептилий удалось заразить в эксперименте москитов рода Lutzomyia и наблюдать у них весь процесс спорогонии.

М. у животных протекает чаще как хроническая, иногда как острая смертельная инвазия, напр, вызываемая P. knowlesi у макак. Человек не заражается плазмодиями рептилий, птиц и грызунов, а эти позвоночные не чувствительны к М. человека. Некоторые плазмодии обезьян, попавшие в организм человека с зараженной кровью (P. knowlesi) или через укус комара (Р. shortti, Р. brasilianum, P. schwetzi и др.), могут развиваться в его крови. Описаны случаи заражения людей М. обезьян в природе (P. knowlesi), однако серьезного эпидемиол, значения М. обезьян не имеет. В эксперименте удалось заразить М. человека как высших (шимпанзе), так и низших (род Aotus) обезьян. М. грызунов, обезьян, а в некоторых случаях и птиц представляет собой ценную модель для изучения М. человека, на к-рой можно выяснить многие вопросы биологии паразита (его взаимоотношение с хозяином, возникновение иммунитета), а также проводить первичный отбор противомалярийных препаратов, разрабатывать иммунол, методы диагностики, изучать возможность создания малярийной вакцины.



Библиография: Амбруаз-Тома П. Реакция иммунофлюоресценции при сероиммунологическом изучении малярии, Бюлл. ВОЗ, т. 50, № 3-4, с. 270, 1975, библиогр.; Быстров П. В. К патологической анатомии острой трехдневной «гипертоксиче-ской» малярии (malaria tertiana), Арх. пат. анат., т. 6, в. 1-2, с. 111, 1940, библиогр.; Бойно-Ясенецкий М. В. Патологическая анатомия и некоторые вопросы патогенеза малярии, М., 1950, библиогр.; Дворкина Н. Я. Инфекционные психозы, с. 133, М., 1975, библиогр.; Кассирский И. А. и др. Руководство по тропическим болезням*, с. 38, М., 1974; Клиническая психиатрия, под ред. Г. Груле и др., пер. с нем., с. 288, М., 1967; Лобан К. М. и Полозок Е. С. О клинических особенностях завозной малярии и эффективности современных методов ее лечения, Тер арх т. 45, № 7, с. 84, 1973; Л о ф г p e н К.’ Современные аспекты развития хметодов борьбы с комарами, Бюлл. ВОЗ, т. 50 No 3-4, с. 324, 1975, библиогр.; Лысенко А. Я. и д р. Важнейшие тропические болезни и их профилактика, М., 1973; М ё-в и с с e н И. Реакция непрямой гемагглютинации при малярии и ее использование в целях эпидемиологического надзора Бюлл. ВОЗ, т. 50, № 3-4, с. 280, 1975,’ библиогр.; Многотомное руководство по микробиологии, клинике и эпидемиологии инфекционных болезней, под ред. H. Н. Жукова-Вережникова, т. 9, с. 37, М., 1968; М о л о х о в А. Н. Малярийные нервно-психические расстройства, Кишинев, 1953, библиогр.; Николаевы. Д. Малярия у детей, Куйбышев, 1948; Осино в с к и й Н. И. Малярия у детей, М., 1949; Тареев E. М. и О з e p e ц к о в-ская H. Н. Клинические проблемы малярии в СССР за 50 лет, в кн.: Вопр. мед. паразитол., под ред. В. П. Подъяпольской и Л. И. Прокопенко, с. 42, М., 1970; Aikawa М. a. Sterling Ch. R. Intracellular parasitic protozoa, N. Y., 1974, bibliogr.; Coatney G. R. a. o. The primate malarias, Bethesda, 1971; Eckstein A. Malaria in Kindesalter, Basel— N. Y., 1946, Bibliogr.; Garnham P. С. С. Malaria parasites and other Haemosporidia, Oxford, 1966; K i 1 1 i с k-Kendrick R. Parasitic protozoa of the blood of rodents, Acta trop. (Basel), v. 31, p. 28, 1974; Lysenko A. J., Bei-j a e v A. E. a. R y b a 1 k a V. M. Population studies of plasmodium vivax, Bull. Wld Hlth Org., v. 55, p. 541, 1977, bibliogr.; Manson’s tropical diseases, ed. by Ch. Wilcocks a. P. Manson-Bahr, Baltimore, 1972; Parasitology of malaria, Techn. rep. ser. № 433, Geneva, WHO, 1969; Schmid А. H. Cerebral malaria, Europ. Neurol., v. 12, p. 197, 1974; S ey f arthC. Die Malaria, Handb, spez. path. Anat. u. Histol., hrsg. v. F. Henke u. O. Lubarsch, Bd 1, T. 1, S. 178, B., 1926, Bibliogr.; Shute G. T. a. Sodeman Т. M. Identification of malaria parasites by fluorescence microscopy and acridine orange staining, Bull. Wld Hlth Org., v. 48, p. 591, 1973, bibliogr.; Shute P. G. a. M a-r у o n М. E. Laboratory technique for the study of malaria, L., 1966; Spencer H. Tropical pathology, B.—• N. Y., 1973, bibliogr.; Wintrob R. M. Malaria and the acute psychotic episode, J. nerv. ment. Dis., v. 156, p. 306, 1973; Z u c k e r- m а n A. Recent studies of factors involved in malaria anemia, Milit. Med., v. 131, p. 1201, 1966, bibliogr.




Популярные статьи

Источник: Большая Медицинская Энциклопедия (БМЭ), под редакцией Петровского Б.В., 3-е издание