ЛЕЙКОЗЫ

ЛЕЙКОЗЫ (leukosis; греч, leukos белый + -osis; син.: лейкемия, белокровие) — опухоль, возникающая из кроветворных клеток с обязательным поражением костного мозга и вытеснением нормальных ростков кроветворения.

Заболеваемость Л. неодинакова в различных возрастных и этнических группах. Так, напр., острый лимфобластный Л. значительно чаще встречается в детском и юношеском возрасте, хрон, лимфолейкоз — в пожилом возрасте. По данным некоторых авторов, в СССР острые Л. составляют 3,1 : 100 000, хронические 1,0— 1,7 : 100 000.

ИСТОРИЯ

Р. Вирхов в 1845 г. впервые выделил лейкемию как нозол, форму и отметил ее неоднородность. Фридрейх (N. Friedreich, 1857) предложил различать острые и хрон, формы Л., основываясь на морфологии лейкозных клеток. П. Эрлих в 1901 г. впервые описал качественные изменения в крови при лейкозах, Шультц (Schultz, 1909) указал на необходимость использования цитохим, методов для идентификации формы острого Л.

В 1867 г. К. Славянский, а также А. И. Щастный и в 1904 г. Банти (G. Banti) предположили опухолевую природу лейкозов. Циглер (К. Ziegler, 1906) выступил с гипотезой о метастазировании лейкемических клеток. В 1916 г. Моравитц (P. Morawitz) высказал мысль об обособленности миелоидной и лимфатической форм Л. и принципиальной невозможности перехода одной формы в другую.

Прижизненная диагностика Л. улучшилась после внедрения методов пункции костного мозга (см. Стернальная пункция) и трепанобиопсии (см.). В понимании патогенеза Л. большую роль сыграли такие методы исследования, как клонирование и культивирование кроветворных клеток in vitro, хромосомный анализ и др.

Начало патогенетической терапии Л. относят к 1948 г., когда Фарбер (S. Farber) впервые добился ремиссии острого Л. у ребенка, применив метотрексат; дальнейшие успехи лечения связаны с использованием схем прерывистой полихимиотерапии, впервые предложенных Фрайрайхом (E. J. Freireich) с соавт, в 1964 г.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Классификация Л. базируется гл. обр. на морфол., цитохим, и кариологич. особенностях лейкозных клеток. По этим особенностям все Л. делятся на две основные группы — острые и хронические. К острым отнесены Л., при которых основная масса опухолевых клеток представлена бластами, а к хроническим такие, при которых основная масса опухолевых клеток дифференцирована и состоит гл. обр. из зрелых форм гранулоцитов или эритроцитов, лимфоцитов, или плазмоцитов. Т. о., продолжительность болезни не является критерием для отнесения Л. к острой или хрон, группе заболевания.

К острым Л. относятся следующие основные формы Л.: лимфобластный, миелобластный, промиелоцитарный, монобластный, миеломонобластный, плазмобластный, мегакариобластный, эритромиелоз, недифференцируемый Л. Кроме того, выделяют форму острого Л., одним из основных признаков к-рой является малое содержание бластов в костном мозге и крови на первых этапах заболевания — так наз. мало-, процентный (олигобластный, тлеющий) острый Л.

К группе хрон. Л. относятся: лимфолейкоз, миелолейкоз, хрон, эритромиелоз, миеломная болезнь (см.), эритремии (см. Полицитемия). Реже встречаются хрон, сублейкемический миелоз (см. Остеомиелофиброз), хрон, моноцитарный Л. и макроглобулинемия Вальденстрема (см. Вальденстрема болезнь).

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Причинами возникновении острых Л. и хрон, миелолейкоза человека могут быть нарушении состава и структуры хромосомного аппарата как наследственно обусловленные, так и приобретенные под влиянием некоторых мутагенных факторов, одним из которых является ионизирующее излучение. Доказано учащение возникновении острого лимфобластного Л. спусти 8—11 лет после локального облучении тимомы. Локальное фракционированное рентгеновское облучение позвоночника по поводу спондилеза в суммарной дозе 2250 рад резко повышает заболеваемость острыми Л.

Анализ частоты острых Л. и хрон, миелолейкоза среди переживших в 1945 г. атомные взрывы в Хиросиме и Нагасаки подтвердил этиол, роль ионизирующего излучении.

Миллер (R. W. Miller, 1968) отметил, что применение радиоактивного фосфора (32P) дли лечении эритремии обусловило развитие в последующем острого Л. у 10% всех лечившихся; это в 10 раз превышает частоту возникновении его в контрольной группе. М. М. Дегтирева (1974) обнаружила радиационно индуцированные хромосомные аберрации в лейкозных клетках при остром эритромиелозе.

Причиной развитии Л. является также действие хим. мутагенов. Го-гель (A. Goguel) с соавт. (1967) доказал значительное учащение острых Л. среди лиц, подвергшихся воздействию бензола, а также среди больных, длительно получавших цитостатические иммунодепрессанты (имуран, лейкеран, сарколизин и др.). Факты возникновения острого миелобластного Л., острого эритромиелоза на фоне длительной химиотерапии хрон, лимфолейкоза, макроглобулинемии Вальденстрема и других лимфопролиферативных заболеваний, а также возникновение острых Л. на фоне химиотерапии ревматоидного полиартрита, гранулематоза Вегенера [Лав (R. R. Love) с соавт., 1975] подтверждают предположение о провоцирующей роли хим. факторов в развитии Л.

Показана предрасполагающая к Л. роль наследственных дефектов миелоидной и лимф, ткани. Тафом (I. М. Tough с соавт., 1961), Миллером (R. W. Miller, 1968) отмечено заметное учащение случаев острого миелобластного Л., острого эритромиелоза и хрон. миелолейкоза у больных с синдромом Дауна (трисомия по 21-й паре хромосом), синдромом Блума (спонтанные разрывы хромосом). Повышена частота возникновения острых Л. у лиц с наследственной патологией, обусловленной нерасхождением половых хромосом (синдром Клайнфелтера, синдром Тернера и др.). При синдромах Луи-Бар, Вискотта—Олдрича, Брутона, характеризующихся наличием наследственных дефектов в иммунной системе, учащены случаи лимфобластного Л.; повышение частоты Л. отмечается у кровных родственников пробандов.

Описаны случаи наследования хронического лимфолейкоза по доминантному и рецессивному типу (И. А. Кассирский, 1970), отмечена низкая заболеваемость этой формой Л. в некоторых этнических группах и повышенная — в других. Во всех этих случаях наследуется не сам Л., а повышенная изменчивость хромосом, предрасполагающая родоначальные клетки миело- и лимфоцитопоэза к лейкозной трансформации.

Выдвигается вирусная теория этиологии Л. Вирусная причинность Л. доказана для Л. птиц, крупного рогатого скота и других животных. Вирусная природа Л. человека не установлена; известно, что переливание крови больного Л. здоровому человеку не вызывает возникновения заболевания.

С помощью хромосомного анализа удалось установить, что при любом Л. происходит расселение по организму опухолевых лейкозных клеток-потомков одной первоначально мутировавшей клетки. Доказательством этого процесса является однотипность хромосомных маркеров в клетках всех лейкемических инфильтратов, бластах крови, костного мозга и цереброспинальной жидкости, а также однотипность маркеров при первичном проявлении острого Л. и при его рецидиве. Наблюдаются хроматидные фрагменты, делеций хромосом, дицентрики, указывающие на мутагенное воздействие, в других случаях отмечается анеуплоидия, полиплоидность. С течением заболевания возникают новые хромосомные изменения, указывающие на формирование поликлоновости. Гипотеза об аутохтонном первично-множественном возникновении лейкозных очагов не подтвердилась.

Цитогенетический анализ позволяет выявить класс клеток, явившихся исходным для данной формы Л. (см. Кроветворение). Так, по данным Блэкстока, Гарсона (Black-stock, Garson, 1974), авторадиография с 59Fe с последующим кариотипированием показала, что при остром миелобластном Л. эритроцитарный росток несет лейкемический маркер, источником опухолевого процесса является клетка-предшественница миелопоэза. Иммунохим. данные говорят о том, что источником бластных клеток при остром лимфобластном Л. является клетка-предшественница лимфоцитопоэза. Основная масса случаев хрон, лимфолейкоза представлена B-клеточным вариантом, но есть и Т-клеточный лимфолейкоз; обнаружены также варианты с одновременным представительством В- и Т-лимфоцитов в лейкозной популяции, что доказывает происхождение заболевания от клетки-предшественницы лимфоцитопоэза.

Развитие Л. подчиняется закономерностям опухолевой прогрессии (см. Прогрессия опухоли), описанной Фоулдсом (L. Foulds) в 1949 г.

По данным А. И. Воробьева (1968), нестабильность генотипа злокачественных клеток при Л. обусловливает появление новых клонов, среди которых в процессе жизнедеятельности организма, а также под воздействием леч. средств «отбираются» наиболее автономные клоны. Именно этим феноменом объясняется прогредиентность течения Л., появление рефрактерности к цитостатической и гормональной терапии, возникновение новых вариантов лейкозных клеток, способных имплантироваться в некроветворные ткани.

ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ

Различные формы Л. отличаются своеобразием морфол, проявлений, однако им свойственны общие черты. Все формы Л. характеризуются системными опухолевыми разрастаниями, исходящими из кроветворных клеток. Постоянно наблюдаются лейкозные разрастания (инфильтраты, пролифераты) в костном мозге, часто в селезенке, лимф, узлах, печени, других органах и тканях. Лейкозная инфильтрация нередко обусловливает увеличение размеров и веса органов, возможно образование обширных узловатых разрастаний. Лейкозному процессу закономерно сопутствуют признаки общего малокровия, геморрагии, дистрофические и некротически-язвенные изменения, осложнения инфекционной природы. Перечисленные специфические и неспецифические изменения, тесно связанные между собой, определяют патологоанатомическую картину. В зависимости от стадии заболевания, формы Л., проведенного лечения объем лейкозных разрастаний и их распространенность в организме, интенсивность сопутствующих изменений могут быть выражены в различной степени. При лечении цитостатическими средствами изменения часто отличаются от типичных патологоанатомических проявлений заболевания.

Патологоанатомическая диагностика Л. и их частных форм основывается на анализе секционных данных и прижизненном исследовании кроветворных органов, главным образом костного мозга, с помощью трепанобиопсии. Реже объектом прижизненного изучения являются удаленные с диагностической целью увеличенные лимф, узлы, узловатые разрастания различной локализации, биопсийный материал печени, удаленная селезенка.

Острые лейкозы

Острые лейкозы характеризуются разрастанием малодифференцированных лейкозных (бластных) клеток.

Макроскопические проявления различных форм острого Л. сходны между собой, в связи с чем их дифференциация на секции не представляется возможной. При вскрытии умерших признаки Л. могут быть выражены в различной степени в зависимости от распространенности процесса. При развернутой картине острого Л. костный мозг плоских костей темно-красного, розово-красного цвета, сочный, жировой костный мозг в трубчатых костях замещается лейкозными разрастаниями.

В ряде случаев выявляется увеличение селезенки, лимфатических узлов, печени, к-рое, однако, выражено не столь значительно, как при хрон. Л. Вес селезенки в большинстве случаев увеличивается в 2— 3 раза по сравнению с возрастной нормой, реже размеры и вес селезенки остаются нормальными даже при наличии лейкозной инфильтрации, изредка возможно ее значительное увеличение (до 700—1000 г). Зависимости между степенью спленомегалии (см.) и длительностью заболевания (по клин, данным), а также формой острого Л. не установлено. Ткань селезенки на разрезе красного цвета, со стертым рисунком строения, иногда имеются инфаркты, пульпа дает обильный соскоб. Разрывы капсулы даже при массивной лейкозной инфильтрации возникают редко. Увеличение лимф, узлов может быть выражено в различной степени и обычно является системным, иногда увеличены лимф, узлы одной анатомической области. В некоторых случаях лимф, узлы не увеличены. Пораженные лимф, узлы мягкой консистенции, не спаяны между собой, ткань их розово-красного цвета. Печень, как правило, увеличена незначительно, на разрезе иногда видны мелкие сероватобелые полоски, соответствующие зонам лейкозной инфильтрации. Специфические разрастания часто выявляются в желудочно-кишечном тракте. В таких случаях наблюдается набухание десен, увеличение миндалин, групповых фолликулов (пейеровых бляшек) тонкой кишки и солитарных фолликулов толстой кишки, участки диффузного утолщения стенки желудка и кишечника. Характерны обширные очаги некроза слизистой оболочки жел.-киш. тракта с изъязвлением. Изредка наблюдается перфорация стенки кишки, перитонит. При значительной распространенности процесса узелковые или диффузные беловатые разрастания лейкозной ткани выявляются в коже, эпикарде, плевре, почках, сердце, половых органах, а у детей — в вилочковой железе. На фоне системной лейкозной инфильтрации у детей примерно в 50% случаев и у взрослых в 10% случаев острых Л., нелеченых или устойчивых к терапии, наблюдаются обширные узловатые разрастания различной локализации (цветн. рис. 1—8).

При острых Л. часто выявляется поражение ц. н. с.— нейролейкоз— в виде инфильтрации мозговых оболочек и вещества головного и спинного мозга, черепных нервов. Такое поражение имеет место при различных формах острого Л., чаще всего при остром лимфобластном Л. у детей. Лейкозная инфильтрация мозговых оболочек может быть изолированной или сочетается с патол, изменениями вещества головного мозга. Макроскопически выявляется очаговое или диффузное утолщение паутинной оболочки, обширные кровоизлияния в ней, реже поражается твердая мозговая оболочка. При лейкозной инфильтрации головного мозга обнаруживаются множественные темно-красные очаги — от точечных до нескольких сантиметров в диаметре, преимущественно в белом веществе. Иногда возникают обширные участки красного размягчения вещества мозга с прорывом в желудочки мозга и под твердую мозговую оболочку.

При острых Л. выражены сопутствующие изменения, обусловленные недостаточностью кроветворения и лейкозной инфильтрацией: множественные кровоизлияния, обширные некротически-язвенные процессы, осложнения инф. природы. В ряде случаев эти изменения при вскрытии выступают на первый план, а признаки Л. выражены слабо или даже отсутствуют (органы не увеличены в размерах, у взрослых в диафизах трубчатых костей сохраняется жировой костный мозг). Такая картина может иметь место не только под влиянием лечения, но иногда и у нелеченых больных. В подобных случаях диагностика острых Л. на вскрытии затруднена и возможна только после микроскопии.

При микроскопическом исследовании дифференциальная диагностика форм острого Л. основывается на цитохим, особенностях бластных клеток, образующих лейкозные разрастания. Строение бластных клеток, частота специфического поражения различных внутренних органов, характер расположения в них лейкозных инфильтратов отличаются при разных формах весьма относительно, в связи с чем не могут служить основными критериями для установления формы острого Л.

В практической работе патологоанатомов при исследовании материала биопсий, полученного из кроветворных органов, и секционного материала форма острого Л. обычно устанавливается с учетом данных цитохим, изучения прижизненных мазков периферической крови и пунктатов костного мозга. Идентификация формы острого Л. при исследовании тканевых срезов осуществляется с помощью гистохим, методик, включающих методы определения пероксидазы, гликогена на основании ШИК-реакции (см.), активности неспецифической эстеразы (с субстратом альфа-нафтилацетата и инкубацией контрольных срезов в среде с добавлением фторида натрия). Для контроля и более детальной дифференциации обычно проводят также выявление липидов Суданом черным Б, активности хлорацетатэстеразы, кислой фосфатазы. Гистохим, исследованию подлежат ткани, взятые только в первые часы после смерти. Оценку результатов следует проводить на тонких срезах (до 5 мк) при большом увеличении микроскопа. В связи с тем, что в тканевых срезах трудно выявить положительную ШИК-реакцию в гранулярной форме и степень активности кислой фосфатазы, особенно при небольшом количестве положительно реагирующих бластов, гистол, исследование целесообразно сочетать с цитохим, изучением клеток в отпечатках с кроветворных органов. У леченых больных определение формы острого Л. затруднено в связи с частым изменением цитохим, свойств бластов под влиянием цитостатических средств. В таких случаях при исследовании биопсийного и секционного материала форма острого Л. диагностируется на основании результатов цитохим, изучения лейкозных клеток периферической крови и костного мозга до начала лечения. Некоторые цитохимические показатели бластов основных форм острого лейкоза представлены в таблице (стр. 459).

Рис. 1. Микропрепарат костного мозга при остром лимфобластном лейкозе: очаговый коагуляционный некроз ткани (1) на фоне лейкозной инфильтрации (2), в окружности некроза кровоизлияния, скопления макрофагов (3), рассасывание костной ткани с истончением костных балок (4). Окраска гематоксилин-эозином; х80.

В костном мозге, по данным трепанобиопсии, на первых стадиях заболевания скопления бластных клеток являются очаговыми, в достаточном количестве обнаруживаются элементы деятельного костного мозга. Нередко наблюдаются острые расстройства кровообращения, участки гипоплазии, могут обнаруживаться некрозы. Прогрессирование заболевания характеризуется увеличением числа и размеров лейкозных разрастаний, их слиянием, а затем диффузной инфильтрацией ткани костного мозга. Количество нормальных кроветворных клеток заметно уменьшается. Часто имеется инфильтрация надкостницы, возможно распространение процесса в окружающие мягкие ткани. Развитие лейкозных разрастаний сопровождается выраженным рассасыванием костной ткани, преимущественно по типу гладкой резорбции. Очень редко в этом процессе принимают участие остеокласты. Вследствие частичного, а местами и полного рассасывания костных балок происходит значительное расширение костномозговых полостей, истончение, а в некоторых участках разрушение кортикального слоя. В раннем детском возрасте резкие изменения наблюдаются в зоне энхондрального окостенения. При острых Л. редко отмечается очаговое новообразование атипичной костной ткани, богатой остеоидом, разрастание фиброзной ткани. Наряду с мелкими фокусами некроза иногда возникают обширные инфарктообразные коагуляционные некрозы, определяемые макроскопически в виде желто-белых сухих участков; в окружности наблюдаются кровоизлияния, возможно скопление макрофагов (рис. 1). В области лейкозных разрастаний нередко обнаруживается истончение и частичный распад ретикулярных волокон. Описаны наблюдения с очаговым или диффузным миелофиброзом, который чаще выявляется при миелобластном Л. В таких случаях при пункции обычно не удается получить костный мозг и для установления диагноза необходимо исследование материала трепанобиопсии.

Рис. 2. Микропрепарат ткани селезенки при остром монобластном лейкозе: видна лейкозная инфильтрация (1), резкое уменьшение размеров фолликула (2). Окраска гематоксилин-эозином; х280.

Лейкозная инфильтрация ткани селезенки и лимф, узлов сопровождается уменьшением размеров (рис. 2) и числа фолликулов вплоть до полного их исчезновения. В селезенке часто наблюдается инфильтрация трабекул с разволокнением стенок трабекулярных сосудов, с деформацией и сужением их просвета, имеются поля кровоизлияний. В лимф, узлах вначале возникают очаговые инфильтраты, которые по мере прогрессирования болезни увеличиваются в размерах, и поражение становится диффузным.

В желудочно-кишечном тракте разрастания вначале располагаются в слизистой оболочке и подслизистой основе, соответственно локализации лимф, скоплений. В дальнейшем они распространяются за их пределы в мышечную и серозную оболочки. В паренхиматозных органах лейкозные инфильтраты локализуются в строме, могут быть гнездными или диффузными. Нередко отмечается развитие дистрофических изменений, отложение гемосидерина в печени. Специфическое поражение легких, весьма часто наблюдаемое при острых лейкозах, сопровождается во многих случаях воспалительными изменениями .

Могут встречаться мелкоочаговые, сливные бронхопневмонии и инфарктообразные пневмонии, а также некрозы ткани легкого. При пневмонии образуется фиброзно-геморрагический экссудат, который иногда содержит большое количество бластных клеток. В оболочках и веществе головного мозга при микроскопии выявляются лейкостазы, инфильтрация лейкозными клетками стенок сосудов с выходом их в периваскулярные пространства и формированием в ткани скоплений, часто с наличием эритроцитов. Иногда встречаются кровоизлияния без примеси бластов. Характерны тяжелые дистрофические изменения ганглиозных клеток, в ряде случаев фокусы пролиферации глии. Может иметь место лейкозная инфильтрация по ходу черепных и спинальных нервов, в симпатических ганглиях. Больные острыми Л., нелеченые или резистентные к терапии, часто умирают от малокровия и тяжелой интоксикации, обусловленных прогрессированием заболевания. Высокий удельный вес среди причин смерти составляют поражение головного мозга, пневмонии и сепсис. В некоторых случаях смерть наступает вследствие глубоких нарушений функции различных органов (сердца, печени, почек, надпочечников), обусловленных массивным лейкозным поражением, обширными кровоизлияниями. Иногда больные погибают от массивных профузных кровотечений (носовые, кишечные, маточные), перфорации кишечника, разрыва селезенки, обострения туберкулеза на фоне лейкозного процесса.

Закономерности развития лейкозного процесса и сопутствующие ему вторичные изменения сходны при различных формах острого Л. Однако патоморфология некоторых форм имеет довольно выраженные особенности.

Острый лимфобластный лейкоз, особенно у детей, чаще всего характеризуется массивным поражением всех групп лимф, узлов, селезенки, вилочковой железы, нередко со значительным их увеличением. В вилочковой железе лейкозная инфильтрация располагается внутри долек и обусловливает разрушение эпителиального ретикулума. В легких разрастания локализуются преимущественно в стенках и окружности бронхов, в печени — в области портальных полей. При распространенном процессе пролифераты выявляются в жел.-киш. тракте, ц. н. с., почках, половых органах и др. В детском и юношеском возрасте обширные узловатые разрастания чаще возникают при данной форме и локализуются гл. обр. в вилочковой железе и лимф, узлах переднего средостения. Нередко они распространяются на перикард, плевру, ткань легких, что приводит к образованию массивного опухолевого конгломерата. Разрастания в костном мозге и других органах состоят из бластных клеток лимфоидного происхождения, к-рым свойственно высокое ядерно-цитоплазматическое соотношение.

Рис. 3. Микропрепарат ткани легкого при остром миелобластном лейкозе: лейкозная инфильтрация по ходу межальвеолярных перегородок (1) и периваскулярно (2), скопление бластных клеток в просветах альвеол (3). Окраска гематоксилин-эозином; х80.

Острый миелобластный лейкоз в развернутой стадии болезни характеризуется выраженной лейкозной инфильтрацией костного мозга и других органов. В печени лейкозные разрастания локализуются в синусоидных капиллярах и в области портальных трактов. Аналогичное расположение инфильтратов имеется и при других более редких формах острого Л. (монобластном, миеломонобластном, недифференцируемом, промиелоцитарном и др.), поэтому данный признак не может служить основанием для разграничения форм острого Л. В легких лейкозная инфильтрация обычно выявляется по ходу межальвеолярных перегородок с выходом бластных клеток в просветы альвеол (рис. 3), возможна локализация и в окружности бронхов, сосудов, междольковых перегородках. У детей при этой форме Л. лейкозные разрастания в вилочковой железе располагаются в соединительнотканных прослойках, сдавливают дольки, что сопровождается увеличением количества аргирофильных волокон. У взрослых типично развитие множественных узлов в надкостнице плоских и трубчатых костей, почках, печени, половых железах, жировой клетчатке (подкожной, ретробульбарной, клетчатке большого сальника и малого таза), иногда в коже, конъюнктиве, твердой мозговой оболочке и костном мозге. В ряде случаев в области опухолевых узлов и системных поражений имеется зеленое окрашивание ткани (хлоролейкоз). Аналогичные изменения могут выявляться и при Л. у детей.

При остром монобластном лейкозе наряду с поражением костного мозга обычно выявляется лейкозный процесс в селезенке, лимф, узлах, нередко в печени, легких и других органах. Отмечают развитие узелковых лейкозных инфильтратов в коже. Описаны случаи с массивными узловатыми поражениями.

При остром промиелоцитарном лейкозе резко выражен геморрагический синдром, и кровоизлияния в жизненно важные органы являются основной причиной смерти. Макроскопические признаки лейкозного поражения часто отсутствуют. При микроскопическом исследовании лейкозная инфильтрация в большинстве случаев не выходит за пределы кроветворных органов. Этой форме не свойственно развитие узловатых разрастаний. Инфильтраты состоят из бластных клеток, содержащих в цитоплазме грубую фиолетово-бурую зернистость.

Острый недифференцируемый лейкоз встречается редко. Обычно выявляется распространенная лейкозная инфильтрация с поражением различных органов и тканей. Лейкозные разрастания представлены бластами, которые не дают положительных реакций на вышеперечисленные ферменты.

Рис. 4. Микропрепарат костного мозга при остром мегакариобластном лейкозе: скопления атипичных мегакариоцитов указаны стрелками. Окраска гематоксилин-эозином; х400.

При остром мегакариобластном лейкозе в костном мозге выявляется большое количество атипичных мегакариоцитов и мегакариобластов, которые диффузно рассеяны в ткани, а местами образуют скопления (рис. 4). Такие же клетки в значительном количестве содержатся в ткани и синусах селезенки, лимф, узлов, просветах мелких сосудов печени, легких и других органов.

Острый эритромиелоз характеризуется системной пролиферацией ядерных клеток красного ряда костного мозга, часто с преобладанием среди них эритрокариоцитов. Одновременно отмечается увеличение количества незрелых клеток миелоидного ряда, преимущественно миелобластов.

При последних двух формах макроскопически признаки Л. обычно выражены слабо, при микроскопии выявляется распространенная лейкозная инфильтрация.

При различных формах острого и хрон. Л. в части наблюдений в селезенке и лимф, узлах, а иногда и в других органах и тканях обнаруживаются множественные небольшие по объему скопления эритрокариоцитов. Одни авторы связывают появление этих очагов с компенсаторным эритропоэзом, другие — с развитием приобретенной аутоиммунной гемолитической анемии.

Некоторые исследователи [Мате, Раппапорт (G. Mathe, H. Rappaport), 1976] к острым Л. относят злокачественный гистиоцитоз [злокачественный ретикулез (ретикулоэндотелиоз), гистиоцитарный костномозговой ретикулез]. При этой форме микроскопически обнаруживаются системные разрастания клеток, по морфол, строению соответствующих гистиоцитам. Часто эти клетки обладают способностью к фагоцитозу, особенно эритроцитов. Иногда в зонах разрастаний встречаются одно- или многоядерные крупные клетки с гиперхромными ядрами, плазматические клетки. Имеются наблюдения, что лейкозная инфильтрация в костном мозге, селезенке, лимф, узлах, печени локализуется преимущественно по ходу синусоидных капилляров. Возможно значительное генерализованное увеличение размеров лимф, узлов, селезенки, печени.

Хронические лейкозы

При хроническом миелолейкозе типичная патологоанатомическая картина заболевания наблюдается в развернутой и терминальной стадиях. При вскрытии обычно обнаруживают выраженные признаки общего малокровия, в некоторых случаях резкое истощение. Просветы сосудов могут быть заполнены сгустками крови серо-розового или серо-зеленого цвета. В части наблюдений обнаруживаются мелкоточечные кровоизлияния в коже, кровоподтеки в местах инъекций, гнойничковые поражения кожи, участки некроза. Костный мозг плоских и трубчатых костей очень сочный, серо-розового или серого цвета (так наз. гноевидный или пиоидный костный мозг). Имеется порозность костной ткани.

Характерно увеличение селезенки, печени. В большинстве наблюдений вес селезенки в пределах 400—3000 г, изредка достигает 5 — 6 кг; часто имеются фибринозные наложения на ее капсуле, возможен склероз капсулы, спайки с окружающими тканями. Ткань селезенки на разрезе однородного вида, сочная, серо-розового цвета, пульпа дает необильный соскоб, нередко имеются ишемические и геморрагические инфаркты различной давности, склеропигментные узелки. Описаны отдельные наблюдения разрыва капсулы в зонах свежих инфарктов или их гнойного расплавления. Вес печени обычно не превышает 3 кг, изредка достигает 5—6 кг. На разрезе ткань со смазанным рисунком, желтоватого цвета, часто с множественными серыми полосками.

Лимф, узлы обычно увеличены незначительно, между собой не спаяны, эластической консистенции, серо-розового цвета, иногда с мелкоточечными кровоизлияниями.

В некоторых случаях выявляется увеличение миндалин, лимф, фолликулов и пейеровых бляшек с наличием очаговых некрозов и изъязвлений, однако такие изменения встречаются значительно реже, чем при острых Л. Легкие нередко увеличены в объеме, сероватого цвета, под плеврой и в толще легочной ткани определяется мелкопетлистая сеть сосудов, часто встречаются участки пневмонии.

Рис. 5. Микропрепарат костного мозга при хроническом миелолейкозе (трепанобиопсии): диффузная инфильтрация зрелыми и незрелыми гранулоцитами; стрелками указана костная балка. Окраска гематоксилин-эозином; х280.
Рис. 6. Микропрепарат ткани печени при хроническом миелолейкозе: видна внутридольковая лейкозная инфильтрация (1) с нарушением трабекулярной структуры дольки и атрофией гепатоцитов (2). Окраска гематоксилин-эозином; х280.

При микроскопическом исследовании в костном мозге преобладают незрелые и зрелые клетки гранулоцитарного ряда (рис. 5), соотношение которых может варьировать. По данным трепанобиопсий, в начальной стадии заболевания еще в достаточном количестве сохраняются элементы эритропоэтического и мегакариоцитарного ряда. По мере прогрессирования процесса их число снижается, исчезают жировые клетки. Характерны глубокие изменения в строме в виде сочетания процессов деструкции с увеличением количества фибробластов, аргирофильных и иногда коллагеновых волокон. Изучение костного мозга методом трепанобиопсии в динамике свидетельствует о том, что миелофиброз постепенно нарастает и бывает более выражен у больных с повторными ремиссиями и обострениями заболевания. В отдельных случаях в костном мозге имеют место обширные очаги некроза; постоянно наблюдается выраженное рассасывание костной ткани. В селезенке и лимфатических узлах в развернутой стадии болезни обнаруживается диффузная инфильтрация миелоидными элементами, атрофия лимфатической ткани. Лейкозное поражение селезенки часто сопровождается выраженным в различной степени фиброзом красной пульпы, образованием полей склероза, что наряду с инфильтрацией и полнокровием является причиной увеличения ее веса. Для хрон, миелолейкоза характерна локализация лейкозных инфильтратов в печени по ходу синусоидных капилляров (рис. 6), в легких — в области межальвеолярных перегородок. Нередко наблюдается инфильтрация стенок мелких бронхов, сосудов, плевры. Реже, чем при острых Л., очаги лейкозной инфильтрации возникают в почках, мышце сердца, в стенках жел.-киш. тракта, в оболочках и веществе головного мозга, коже, железах внутренней секреции и других органах.

При бластном кризе хрон, миелолейкоза лейкозные инфильтраты носят распространенный характер, состоят преимущественно из бластных клеток. Характерны множественные геморрагии. Возможно развитие обширных узловатых разрастаний. Причинами смерти больных хрон, миелолейкозом являются резкое малокровие, интоксикация, присоединение инф. осложнений, гл. обр. пневмоний, иногда сопутствующие заболевания. При бластном обострении смертельный исход может быть обусловлен кровоизлияниями в головной мозг, мышцу сердца, надпочечники, обширными профузными кровотечениями, нарушением функции жизненно важных органов вследствие сдавления их узловатыми разрастаниями. В отдельных случаях смерть наступает в связи с разрывом селезенки, перитонитом.

Хронический лимфолейкоз. При вскрытии трупов больных, умерших в развернутой стадии хронического лимфолейкоза, как правило, обнаруживается генерализованное увеличение размеров периферических и висцеральных лимфатических узлов от 3 до 5 см в диаметре и более. Они располагаются в виде пакетов, обычно не спаяны между собой, эластичной консистенции. Ткань их на разрезе серого, серо-розового цвета, часто с множественными кровоизлияниями. Может наблюдаться выраженное увеличение миндалин, лимф, фолликулов кишечника. Типично увеличение селезенки и печени, однако оно выражено обычно в меньшей степени, чем при хрон, миелолейкозе. Вес селезенки в большинстве случаев 600—800 г. Капсула ее утолщена незначительно, возможны спайки с окружающими тканями. Пульпа на разрезе серо-розового, розово-красного цвета, однородного вида, иногда в ней имеются кровоизлияния, ишемические инфаркты. Вес печени в большинстве наблюдений не превышает 3 кг, под капсулой и на разрезе часто видны мелкие очаги серого цвета.

Костный мозг серо-розового цвета, извлекается из костномозгового канала трубчатых костей в виде компактной массы. В ткани легких макроскопически иногда выявляются сероватые плотные участки, а также разрастания вокруг бронхов. Довольно часто встречаются изменения в коже в виде узловатых уплотнений и разнообразных неспецифических поражений (опоясывающий лишай, пиодермия, герпетиформный дерматит и др.). Вследствие массивного увеличения лимф, узлов в части случаев имеет место водянка полостей, развитие желтухи. Как и при других формах, часто имеются признаки общего малокровия, дистрофические изменения паренхиматозных органов.

Рис. 7. Микропрепарат ткани печени при хроническом лимфолейкозе: инфильтрация портальных полей лимфоцитами указана стрелками. Окраска гематоксилин-эозином; Х80.

Микроскопически в костном мозге обнаруживается системное разрастание лимфоцитов. При обострении процесса наряду со зрелыми лимфоцитами выявляются про-лимфоциты и лимфобласты. В костном мозге выделяют три типа инфильтрации: диффузную, диффузно-очаговую, очаговую. При первых двух типах инфильтрации расширенные полости костного мозга содержат значительное количество лимфоцитов, диффузно рассеянных в ткани или образующих наряду с этим компактные скопления (диффузно-очаговый тип). В отличие от других форм Л., даже при массивной инфильтрации в костном мозге сохраняются небольшие очаги нормального кроветворения, не исчезают полностью жировые клетки. Для хрон, лимфолейкоза характерно резкое рассасывание костной ткани и отсутствие признаков ее новообразования. Данные прижизненного гистол, исследования костного мозга показывают, что очаговый тип инфильтрации наблюдается в ранние стадии заболевания. В отличие от лимфоидных узелков, выявляемых в норме в костном мозге, а также от реактивной нодулярной лимфоидной гиперплазии, сопутствующей ряду заболеваний, при хрон, лимфолейкозе очаговые скопления лимфоцитов характеризуются довольно крупными размерами, лишены четких границ, имеют тенденцию к слиянию, содержат наряду со зрелыми лимфоцитами пролимфоциты и лимфобласты. Разграничение этих изменений с метастазами в костный мозг лимфоцитарной лимфосаркомы ввиду сходности морфол, картины основывается на особенностях клин, проявлений заболевания. При развернутой картине хрон, лимфолейкоза в лимф, узлах обнаруживается диффузная инфильтрация ткани лимфоцитами с полным стиранием рисунка, к-рая может проникать через капсулу в окружающую жировую клетчатку. В селезенке в некоторых случаях видны резко увеличенные в размерах фолликулы без центров размножения, сливающиеся друг с другом, однако чаще имеется полное стирание рисунка вследствие диффузной инфильтрации ткани лимфоцитами. Нередко встречаются поля склероза. В печени обширные скопления лимф, клеток располагаются гл. обр. в области портальных полей (рис. 7), но могут встречаться и в синусоидных капиллярах. В зонах инфильтрации нередко имеет место разрастание аргирофильных и коллагеновых волокон. Часто наблюдается расширение желчных капилляров и застой желчи, дистрофия, частичный некробиоз и некроз гепатоцитов. В легких разрастания локализуются в стенках бронхов, что приводит к нарушению их дренажной функции и способствует развитию пневмоний. Могут наблюдаться участки массивной лейкозной инфильтрации ткани легкого. При микроскопии гнездные скопления лимфоцитов нередко обнаруживаются в строме почек, оболочках и мышце сердца, половых железах, жировой клетчатке и т. д. Очень редко встречается специфическая инфильтрация оболочек и вещества головного мозга. Частой находкой является скопление лимфоцитов в просветах сосудов различных органов, особенно при значительном лейкоцитозе. В отдельных случаях при обострении хрон, лимфолейкоза возникают массивные опухолевые разрастания, исходящие гл. обр. из лимф, узлов. Опухолевые массы состоят из крупных недифференцированных клеток с уродливыми ядрами, нередко в них обнаруживаются участки некроза, кровоизлияния. Характерен резко выраженный инфильтрирующий рост.

Высокий удельный вес среди причин смерти имеют пневмонии. Причинами смерти являются также общее малокровие и нарушение функции печени, сердца, легких и других органов, связанное с массивным специфическим поражением или сдавлением их и магистральных сосудов увеличенными лимф, узлами. Иногда смерть наступает от сопутствующих заболеваний — обострения туберкулеза, инфаркта миокарда, рака и др.

Хронический моноцитарный лейкоз характеризуется разрастанием клеток типа моноцитов, дающих положительную реакцию на неспецифическую эстеразу. На вскрытии обычно наблюдаются изменения, свойственные распространенному лейкозному процессу. Имеет место диффузное поражение костного мозга, довольно часто — значительное увеличение селезенки, печени, возможно вовлечение в процесс всех групп лимф, узлов, жел.-киш. тракта. Нередко выявляются обширные опухолевые разрастания, локализующиеся гл. обр. в средостении и забрюшинном пространстве. Часты общее истощение, водянка полостей, анасарка. Геморрагии обычно выражены умеренно.

Патологоанатомическую картину при макроглобулинемии Вальденстрема, миеломной болезни, эритремии, хрон, сублейкемическом миелозе (остеомиелофиброзе) — см. Вальденстрема болезнь, Миеломная болезнь, Остеомиелофиброз, Полицитемия.

Особенности патоморфоза лейкозов в связи с лечением

При современных методах лечения патологоанатомическая картина Л. как у детей, так и у взрослых часто отличается от типичной определенными особенностями. Они выражаются уменьшением объема лейкозной инфильтрации и возникновением гипо- и аплазии в кроветворных органах, усилением дистрофических и некробиотических, а также фиброзных изменений, развитием разнообразных тяжелых инф. осложнений. Морфол, проявления патоморфоза наиболее ярко представлены при острых Л., особенно лимфобластном.

Подавление лейкозного процесса может быть выражено в разной степени как уменьшением размеров разрастаний, так и исчезновением их в различных органах. В зависимости от этого при леченых Л. может наблюдаться четыре основных варианта морфол, изменений: 1) очаговое уменьшение лейкозных разрастаний в кроветворных органах, гл. обр. в костном мозге; 2) значительное снижение лейкозной инфильтрации в кроветворных и других органах; 3) интенсивное подавление лейкозного процесса в костном мозге с сохранением обширных разрастаний за его пределами (внекостномозговая локализация); 4) выраженная распространенная лейкозная инфильтрация.

Рис. 8. Микропрепарат костного мозга при леченом остром лимфобластном лейкозе: аплазия костного мозга, отек стромы (1), видны единичные бластные клетки (2). Окраска гематоксилин-эозином; х400.
Рис. 9. Микропрепарат костного мозга при остром миелобластном лейкозе после полихимиотерапии: лейкозные клетки (все поле зрения) в состоянии кариорексиса и лизиса. Окраска гематоксилин-эозином; X 400.

При всех формах Л. наиболее интенсивное подавление лейкозной инфильтрации наблюдается в костном мозге. При вскрытии костный мозг плоских костей очагово или на всем протяжении суховатый, серого или серо-желтого цвета, в нем имеются участки жировой ткани и темнокрасные поля кровоизлияний. При микроскопическом исследовании количество клеток в костном мозге снижено, видны поля опустошения различной величины, состоящие из отечной стромы с наличием макрофагов и единичных бластных клеток (рис. 8), зоны геморрагического пропитывания. Лейкозные инфильтраты располагаются очагово, содержат много клеток в состоянии лизиса, пикноза, распада (рис. 9). Могут встречаться очаги некроза, представленные распадающимися лейкозными клетками, а также участки тотального коагуляционного некроза ткани с одновременной гибелью стромы. Иногда видны гигантские клетки с уродливыми гиперхромными ядрами, появление которых связывают с дистрофическими изменениями бластных элементов. Такие же клетки иногда выявляются в других органах.

Динамическое исследование материала трепанобиопсий у больных острыми Л. показывает, что уменьшение лейкозной инфильтрации с развитием гипопластических изменений закономерно наблюдается в костном мозге в фазе становления ремиссии.

Рис. 10. Микропрепарат костного мозга при остром лимфобластном лейкозе, протекающем с повторными ремиссиями: видны обширные поля жировых клеток (1), мелкие очаги лейкозной инфильтрации (2), истончение костной балки (3). Окраска гематоксилин-эозином; х 80.

В стадии полной ремиссии имеет место выраженное в различной мере восстановление деятельной кроветворной ткани, однако все же нередко обнаруживаются бластные клетки в виде мелких скоплений или одиночно расположенных элементов. При острых, а также хрон. Л., протекающих с повторными ремиссиями, часто имеется заметное увеличение жировых клеток (рис. 10); в связи с длительным применением кортикостероидов нарастают процессы резорбции костного вещества, отражением чего является резкое истончение, а местами полное разрушение костных балок (рис. 10). Эти изменения наиболее выражены при острых Л. у детей и могут сопровождаться образованием известковых метастазов.

Рис. 11. Микропрепарат ткани селезенки при остром лимфобластном лейкозе после длительного применения химиотерапии: лейкозная инфильтрация отсутствует, количество клеток резко снижено (поля опустошения). Окраска гематоксилин-эозином; х280.
Рис. 12. Микропрепарат ткани селезенки при хроническом миелолейкозе после длительного лечения миелосаном: массивный фиброз пульпы и разрастание аргирофильных и коллагеновых волокон (в центре). Окраска по методу Тибор-Паппа; x56

Описаны отдельные наблюдения распространенного нефрокальциноза (см.). Заметное снижение размеров лейкозных инфильтратов часто отмечается в селезенке, лимф, узлах, печени (рис. 11). В этих органах, как и в костном мозге, обнаруживаются различных размеров поля опустошения, геморрагического пропитывании ткани, группы лейкозных клеток с их распадом; при длительном течении возможно очаговое разрастание аргирофильных и коллагеновых волокон, частичное восстановление лимф, ткани в лимфоидных органах. При хрон, длительно леченном миелолейкозе имеется резкий фиброз пульпы селезенки с перестройкой ее структуры (рис. 12), участки липоматоза в лимф, узлах. Под влиянием лечения в связи с уменьшением объема разрастаний все чаще при острых Л. (даже при условии значительной продолжительности жизни больного) лимф, узлы, селезенка и печень сохраняют нормальные размеры и вес или бывают увеличены незначительно. При хрон. Л., хотя размеры органов увеличены, однако не столь сильно, как до использования цитостатических средств.

Значительное подавление лейкоз-ного процесса иногда сопровождается развитием распространенных апластических изменении в костном мозге. Такой исход отмечается преимущественно при массивном комбинированном лечении острых Л., а также в отдельных случаях хрон. Л. При этом, наряду с почти тотальной аплазией костного мозга, наблюдаются большие участки опустошения в других органах, обширные множественные геморрагии, тяжелые инфекционные и грибковые осложнения. В подобных случаях для патологоанатомического диагноза важное значение приобретает ретроспективный анализ клин, картины заболевания, детальное микроскопическое исследование. Последнее нередко выявляет небольшие скоплении лейкозных клеток, особенно за пределами кроветворных органов. Описаны секционные случаи острых Л., когда при микроскопии не найдено лейкозной инфильтрации.

Рис. 13. Микропрепарат ткани головного мозга при остром лимфобластном лейкозе после полихимиотерапии: множественные очаги периваскулярной лейкозной инфильтрации белого вещества (указаны стрелками). Окраска гематоксилин-эозином; х280

У части леченых больных острыми Л., умерших в период рецидива заболевания, обнаруживается внекостномозговая локализация процесса. Наиболее часто такие разрастания выявляются в ц. н. с. (рис. 13). Возможна их локализация в почках, легких, половых и других органах.

В небольшом числе случаев у умерших больных острыми и хрон, формами Л., к-рым проводилось интенсивное лечение, выявляется характерная развернутая патологоанатомическая картина заболевания. Такие изменения бывают при полной рефрактерности к лечению, преимущественно при повторных обострениях процесса.

При современных методах лечении в паренхиматозных органах, гл. обр. в печени и сердце, чаще отмечаются глубокие дистрофические изменении вплоть до образовании очагов некроза. Описаны случаи возникновения очагов некроза в костном мозге. Развитие некротических очагов может быть обусловлено распадом клеток лейкозных инфильтратов, септицемией, токсическим воздействием на ткани медикаментозных средств. Они могут возникать также в результате резких местных нарушений кровообращения, в связи с массивными кровоизлияниями, лейкозной инфильтрацией. В некоторых случаях дистрофические изменения в печени обусловлены развитием инф. гепатита.

Осложнением, связанным с лечением, являются язвы в жел.-киш. тракте вследствие применения кортикостероидов. Описаны случаи острого лимфобластного Л. у детей, к-рым применяли полихимиотерапию и облучение головного мозга и у которых посмертно найдены фибриноидный некроз ткани мозга и гиалиноз стенок сосудов, множественные мелкие фокусы некроза ткани мозга с демиелинизацией.

Рис. 14. Микропрепарат костного мозга при хроническом миелолейкозе после длительного лечения миелосаном: выраженный миелофиброз (1), небольшой очаг лейкозной инфильтрации (2), рассасывание костной ткани (3). Окраска гематоксилин-эозином; X 80.

Указывается также на возрастание случаев фиброза в костном мозге, печени, селезенке, особенно при хрон, миелолейкозе (рис. 14). Часть исследователей расценивают его как следствие заместительного разрастания соединительной ткани в ответ на исчезновение лейкозных инфильтратов под влиянием лечения. По мнению других, фиброзные изменения связаны с глубокой перестройкой структуры органов по ходу лейкозного процесса и удлинением сроков жизни больных. При хрон, лимфолейкозе даже интенсивное лечение не сопровождается развитием миелофиброза, хотя могут иметь место перипортальный фиброз в печени и склероз пульпы селезенки.

Как правило, отмечаются выраженные атрофические процессы в эндокринных железах, сочетающиеся иногда с очаговой компенсаторной гиперплазией клеток. При больших дозах кортикостероидов возможны макроскопические признаки, характерные для синдрома Кушинга (см. Кушинга синдром). Вследствие нарушения пуринового метаболизма под действием гормональных и цитостатических препаратов возможно выпадение кристаллов мочевой к-ты в почках с закупоркой просвета канальцев.

Танатогенез лейкозов в связи с использованием современных методов лечения существенно изменился. Среди причин смерти больных острыми Л. значительно возрос удельный вес бактериальных и грибковых инфекций (70—75% , по данным разных авторов). При этом сепсис характеризуется наличием в различных органах ареактивных очагов некроза со скоплениями микроорганизмов. Описаны обширные грибковые поражения слизистых оболочек, внутренних органов с некрозом и распадом ткани. Нередко непосредственной причиной летального исхода являются пневмонии. Часть больных погибает от кровоизлияний в жизненно важные органы, дистрофии печени, уремии. В некоторых случаях смерть наступает от прогрессирования Л. при картине генерализованной или экстрамедуллярной лейкозной инфильтрации.

При хрон, миелолейкозе больные чаще стали погибать во время бластного криза, важное место в танатогенезе по-прежнему занимают пневмонии, глубокая дистрофия печени, миокарда. Танатогенез хрон, лимфолейкоза, хрон, моноцитарного Л. не претерпел существенных изменений.

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЛЕЙКОЗОВ

Острые лейкозы

Таблица. Некоторые цитохимические показатели бластов основных форм острого лейкоза

Формы лейкоза

Цитохимические реакции

На пероксидазу

с Суданом черным на липиды

на кислую фосфатазу

ШИК-реакция (на гликоген)

на альфа-нафтилэстеразу

на хлорацетат-эстеразу

на кислые сульфатированные мукополисахариды

Лимфобластный

Отрицательная

Отрицательная

Иногда положительная

Положительная в виде глыбок

Отрицательная (иногда слабоположительная)

Отрицательная (иногда слабоположительная)

Отрицательная

Миелобластный

Положительная

Положительная

Положительная

Положительная диффузная или в диффузно-гранулярном виде

Слабоположительная, неподавляемая фторидом натрия

Положительная

Отрицательная

Промиелоцитарный

Резкоположительная

Положительная

Положительная (не всегда)

Резкоположительная, преимущественно в диффузном виде

Слабоположительная, неподавляемая фторидом натрия

Резкоположительная

Положительная

Монобластный

Слабоположительная

Слабоположительная

Высокоположительная

Слабоположительная, диффузная или диффузногранулярная

Положительная (подавляется фторидом натрия)

Отрицательная

Отрицательная

Миеломонобластный

Положительная высокая, но ниже, чем при миелобластном лейкозе

Слабоположительная

Положительная, но ниже, чем при монобластном лейкозе

Положительная диффузная или диффузно-гранулярная

Положительная, но ниже, чем при монобластном лейкозе (подавляемая фтористым натрием)

Слабоположительная

Отрицательная

Эритромиелоз

Реакции зависят от принадлежности бластных элементов к тому или иному ряду (миелобласты, монобласты, недифференцируемые бласты)

Положительная в виде гранул или диффузная в эритрокариоцитах и эритроцитах

В зависимости от характера бластов

Отрицательная

Недифференцируемый

Отрицательная

Отрицательная

Отрицательная

Отрицательная

Отрицательная

Отрицательная

Отрицательная

Мегакариобластный

Отсутствуют специфические цитохимические признаки, выделяется по характерной морфологии

патологических клеток

Плазмобластный

Отсутствуют специфические цитохимические признаки, выделяется по характерной морфологии клеток и наличию парапротеина в сыворотке крови

В течении острых Л. выделяют первый острый период, ремиссию и рецидивы. Для всех форм острого Л. характерна нарастающая беспричинная слабость, недомогание, иногда одышка, головокружение, обусловленные анемией.

Увеличение селезенки, печени и лимф, узлов встречается при всех формах острых Л., но чаще развивается при лимфобластном Л. Болезненность костей при поколачивании, зависящая от инфильтрации тканей лейкозными клетками, свидетельствует о нарастании процесса. Нередок геморрагический синдром, обусловленный прежде всего тромбоцитопенией (кровоточивость слизистых оболочек, петехиальная сыпь на коже).

При содержании лейкоцитов крови ниже 1000 в 1 мкл, а также при наличии выраженной лейкемической инфильтрации часто возникают язвенно-некротические поражения слизистых оболочек ротовой полости (стоматит), глотки (ангина), пищевода, кишечника (так наз. язвенно-некротическая энтеропатия, к-рая может привести к перфорации кишечника). Может развиться парапроктит, септицемия и другие осложнения.

В легких, миокарде и других тканях и органах могут появляться лейкозные бластные инфильтраты. Обычно эти симптомы наблюдаются на фоне «немотивированной» лихорадки.

Ремиссией острого Л. называют состояние, при к-ром у больного в костном мозге обнаруживается менее 5% бластов (в крови они отсутствуют); менее 30% лимфоидных клеток; в крови более 100 000 тромбоцитов и более 3000 лейкоцитов в 1 мкл при тенденции к увеличению их количества; отсутствуют внекостномозговые лейкозные пролифераты. Для лимфобластного Л. у детей обязательным критерием полноты ремиссии является нормальный состав цереброспинальной жидкости. Выздоровлением от острого Л. принято считать состояние полной ремиссии на протяжении не менее 5 лет.

Острый миелобластный и острый миеломонобластный лейкоз наиболее часто встречается у взрослых. В начале заболеваний печень и селезенка обычно нормальных размеров, лимф, узлы не увеличены. Экстрамедуллярные лейкозные очаги выражены слабо, появление их (увеличение селезенки, печени, инфильтрация яичек, кожи и др.) означает наступление позднего этапа опухолевой прогрессии. Частота полных ремиссий при миелобластном Л., по данным Л. Г. Ковалевой, варьирует от 30 до 50%. Эти формы острого Л. вначале нередко характеризуются глубокой цитопенией, тромбоцитопенией, РОЭ при этом может быть нормальной или незначительно ускоренной.

Ядра бластных клеток имеют нежно-структурную хроматиновую сеть, нередко несколько мелких нуклеол. Цитоплазма бластных клеток содержит ауэрофильную зернистость или тельца Ауэра, дает положительную реакцию на миелопероксидазу, липиды, хлорацетатэстеразу, диффузно окрашивается при ШИК-реакции. Активность неспецифической эстеразы низкая. С миелопероксидазой связано появление зеленоватой окраски на разрезе лейкемических инфильтратов — хлором. С течением болезни бластные клетки могут приобрести новые черты: расширение и деформация цитоплазмы, исчезновение зернистости, что обычно сопровождает появление новых опухолевых клонов.

При миеломонобластной форме острого лейкоза в бластах цитохимически выявляется не только Пероксидаза, но и альфа-нафтилэстераза, характерная для элементов моноцитарного ряда, она подавляется фторидом натрия.

Острый лимфобластный лейкоз, как правило, с самого начала протекает с лимфаденопатией, увеличением лимф, узлов, селезенки и оссалгиями. В крови вначале может отмечаться лишь умеренная нормохромная анемия, ускорение РОЭ. Бластные клетки с округлым ядром с нежной сетью хроматина и одной-двумя нуклеолами, беззернистой узкой цитоплазмой. Характерной их особенностью является положительная гранулярная ШИК-реакция, отсутствие пероксидазных и суданофильных включений в цитоплазме. Реакция на неспецифическую эстеразу отрицательная или слабоположительная. Высокая активность кислой фосфатазы отмечена при редком Т-клеточном варианте.

Острый промиелоцита р н ы й лейкоз довольно редок и характеризуется быстротой течения. Ему присущи выраженная кровоточивость, гипофибриногенемия. Периферические лимфатические узлы, печень и селезенка обычно не увеличены. В гемограмме отмечается анемия, выраженная тромбоцитопения; в костном мозге высокий процент атипических бластов. Бластные клетки различны по величине и форме, с голубоватой цитоплазмой, густо заполненной крупной фиолетово-бурой зернистостью, располагающейся и на ядрах, нередки тельца Ауэра. Зернистость содержит кислые сульфатированные мукополисахариды. Ядра этих лейкозных клеток округлые или бобовидные, с нежной или грубоватой структурой хроматина, одной-тремя нуклеолами, занимают меньшую часть клетки. В цитоплазме клеток большое количество лизосом. Эти клетки имеют лишь отдаленное сходство с промиелоцитами и относятся к предшественникам гранулоцитов. Клетки дают положительную реакцию на пероксидазу, липиды, хлорацетатэстеразу, неспецифическую эстеразу, диффузное окрашивание цитоплазмы при ШИК-реакции. Специфическим цитохимическим признаком служит обнаружение в клетках кислых сульфатированных мукополисахаридов.

Острый монобластный лейкоз относительно редок. Типичное начало этой формы мало отличается от миелобластной. Часто отмечается гиперплазия слизистой оболочки десен из-за пролифератов в них. В крови обнаруживается высокий процент гранулоцитов с омоложением. Бластные клетки имеют бобовидное ядро с несколькими нуклеолами и серовато-голубоватую цитоплазму, иногда со скудной азурофильной зернистостью. Цитохимически выявляется положительная реакция на альфа-нафтилэстеразу, подавляемая фторидом натрия; реакция на пероксидазу, липиды, ШИК-реакция выражены слабо или отсутствуют. Активность кислой фосфатазы умеренная или высокая. В сыворотке крови и моче этих больных высок уровень лизоцима. Эта форма острого Л. плохо поддается лечению, ремиссия достигается редко.

Острый плазмобластный лейкоз характеризуется появлением в костном мозге и крови плазмобластов и плазмоцитов с чертами клеточного атипизма, а также недифференцированных бластов. Цитохим. методы не выявляют пероксидазы. Нередко выражены экстрамедуллярные лейкозные очаги — лейкемиды кожи, увеличенные лимф, узлы, печень, селезенка. Особенность данной формы острого Л.— наличие в крови парапротеина.

Острый мегакариобластный лейкоз очень редок. Для него характерно присутствие в костном мозге и крови мегакариобластов — клеток с бластным, но гиперхромным ядром, узкой цитоплазмой с нитевидными выростами, а также недифференцированных бластов. Нередко в крови и костном мозге встречаются уродливые Мегакариоциты и осколки их ядер. Характерен тромбоцитоз (более 1 000 000 в 1 мкл). Дифференцировать данную форму с хрон, миелолейкозом при бластной кризе позволяет отсутствие Ph-хромосомы.

Острый эритромиелоз (синдром Ди Гульельмо) встречается сравнительно редко. Периферические лимф, узлы обычно не увеличены, в редких случаях наблюдается увеличение печени и селезенки. Источник бластов — клетка-предшественница миелопоэза. Этим объясняется частая трансформация острого эритромиелоза в острый миелобластный, реже в миеломонобластный Л. Заболевание характеризуется гиперплазией клеток красного ряда без признаков резкого гемолиза. Наблюдается прогрессирующая нормо- или Гиперхромная анемия без ретикулоцитоза, повышение в крови витамина В12, нарастающие лейкоцитопения и тромбоцитопения. В костном мозге — повышение содержания клеток красного ряда с наличием двух- и трехъядерных эритробластов с перекрученными ядрами и атипичных недифференцированных бластных клеток, миелобластов.

В отличие от других форм острого Л., дифференцировка опухолевых клеток красного ряда происходит нередко до стадии оксифильного нормоцита или до эритроцита.

При диагностике этой формы острого Л. следует прежде всего исключить гемолиз, в частности аутоиммунный, а также пернициозную анемию. Применение трепанобиопсии в затруднительных случаях нередко позволяет обнаружить пролифераты недифференцированных клеток, не характерных для неопухолевых заболеваний. Иногда лишь динамическое наблюдение обнаруживает нарастание уровня бластов в костном мозге, и диагноз эритромиелоза становится несомненным. В лейкозных клетках при остром эритромиелозе нередко выявляются гиподиплоидия и грубые структурные изменения хромосом.

Острый малопроцентный лейкоз, описанный Рейнгольдом (Reingold, 1963), Ю. И. Лорие с соавт. (1976), характеризуется небольшим (не более 20%) содержанием бластных клеток в костном мозге в течение длительного срока болезни, причем иногда их количество в периферической крови превышает таковое в пунктате костного мозга. По цитохим, признакам бласты часто относятся к миелобластам. Отличительной их особенностью является малая чувствительность к различным видам существующей терапии острых Л. Обычно имеет место раннее возникновение анемии, склонность к лейкопении и тромбоцитопении. Почти как правило, периферические лимф, узлы и печень не увеличены, лишь в отдельных случаях отмечается увеличение селезенки. Течение болезни нередко длительное — до й 1/2—2 лет (реже более).

Диагноз острых Л. ставится на основании данных цитологического исследования (см.) крови и костного мозга, обнаруживающих высокий процент бластных форм.

В крови при острых Л. на ранних этапах болезни либо присутствуют бластные клетки (лейкемическая стадия), либо они могут отсутствовать (алейкемическая стадия). И в первом, и во втором случаях отмечается уменьшение количества зрелых нормальных клеток, обычно двух или всех рядов кроветворения (см.).

В костном мозге отмечается высокое (десятки процентов) содержание бластов при всех острых Л., за исключением острого малопроцентного Л., при к-ром в течение многих месяцев в крови и костном мозге количество бластных клеток может быть менее 15 — 20%; при этом в костном мозге, как правило, процент бластов меньше, чем в крови.

Установление формы острого Л. в каждом случае проводят с помощью цитохим, методов. Дополнительное диагностическое и прогностическое значение имеют кариологические, иммунохим, и другие методы исследования. Для оценки полноты ремиссии применяют цитол, и гистол, изучение костного мозга различных частей скелета. При остром лимфобластном Л. детей обязательной является люмбальная пункция для исключения нейролейкемии. Перспективными для предсказания вероятности ремиссии (или рецидива) представляются методы культивирования кроветворных клеток в агаре.

Дифференциальную диагностику острого Л. проводят с инф. мононуклеозом (см. Мононуклеоз инфекционный). Признаки острого Л., осложнения, связанные с нейтропенией, интоксикация развиваются исподволь, тогда как для инф. мононуклеоза характерно, как правило, острое начало с высокой температурой, интоксикацией, болезненностью увеличенных лимф, узлов.

Микроскопическое исследование тонких окрашенных мазков периферической крови помогает поставить правильный диагноз. Атипичные элементы при инф. мононуклеозе никогда не имеют структуры классической бластной клетки: в характерных для него бласттрансформированных лимфоцитах нет тонкосетчатого структурного с нуклеолами ядра. В отдельных случаях острого монобластного Л. в крови может оказаться много зрелых, хотя и уродливых моноцитов, что иногда наталкивает на мысль об инф. мононуклеозе. В то же время в крови при остром Л. всегда есть определенный процент бластов, что не позволяет отнести процесс к реактивному.

Кроме того, острый Л., как правило, характеризуется анемией и тромбоцитопенией, текущей нередко с геморрагическим синдромом, чего нет при инф. мононуклеозе.

Острый Л., протекающий с панцитопенией без бластных клеток в крови, приходится дифференцировать с гипопластической анемией (см.). Подобную картину крови может дать и так наз. остеопластический рак — тотальное метастатическое поражение костного мозга. Диагноз уточняет пункция костного мозга, обнаруживающая при остром Л. бластные клетки, а также трепанобиопсии.

Очень редко появляется необходимость в дифференциации острого промиелоцитарного Л. и лейкемоидной реакции промиелоцитарного типа, протекающей с геморрагическим синдромом и преобладанием про-миелоцитов в костном мозге. В отличие от острого промиелоцитарного Л., лейкемоидная реакция этого типа протекает без выраженной тромбоцитопении, лежащей в основе геморрагического синдрома при остром промиелоцитарном Л. Кроме того, при остром промиелоцитарном Л. в крови и костном мозге встречаются типичные бластные клетки наряду с бластными клетками, имеющими обильную зернистость, делающую их похожими на промиелоциты. Гистохим, анализ уточняет диагноз. При лейкемоидной реакции (см.) атипичных бластных клеток в костном мозге нет.

Иногда возникает затруднение в дифференциальном диагнозе острого Л. и иммунного лизиса, ведущего к анемии, тромбоцитопении и нейтропении, к панцитолизу. Иммунный панцитолиз сопровождается выраженным геморрагическим синдромом и вялотекущими инф. осложнениями, возникающими в связи с нейтропенией. В крови могут появляться бласттрансформированные лимфоциты, которые ошибочно, особенно в толстом мазке, можно принять за бласты. Однако в материалах пункции и трепанобиопсии при иммунном лизисе, в отличие от острого Л., костный мозг полиморфен, содержит немало мегакариоцитов и не содержит типичных бластных клеток, пробы на антитела к эритроцитам и тромбоцитам резко положительны.

Лечение. При остром Л. больным показана срочная госпитализация. В отдельных случаях возможно лечение в амбулаторных условиях. При острых Л. применяют патогенетическое лечение — комбинированное введение цитостатических средств (см.), к-рое продолжают, как правило, до выраженной депрессии кроветворения с целью достижения ремиссии. Предложены комбинации препаратов, которые применяются по соответствующим схемам лечения. Наиболее известные комбинации: ВАМП (сочетание винкристина, аметоптерин-метотрексата, 6-меркаптопурина и преднизолона); СОАР (циклофосфан, онковин, арабинозид-цитозин, преднизолон); «7 + 3» и «5 + 2» (семи- или пятидневный курс арабинозид-цитозина, в течение первых 2 или 3 дней вводится рубомицин); POMP (пуринетол, онковин, метотрексат, преднизолон; при этом онковин вводится в обычной дозе, остальные три препарата в течение 5 дней в очень больших дозах); ЦВАМП (ВАМП с добавлением циклофосфан). Применяют также комбинации цитостатиков: рубомицин с преднизолоном; цитозар с винкристином, циклофосфаном и преднизолоном и др.

Напр., эффективной и, в известной мере, щадящей при миелобластной форме острого Л. является 8-дневная схема ВАМП: в первый и четвертый дни лечения вводят внутривенно аметоптерин-метотрексат (20 мг/м2); на второй день — винкристин (2 мг/м2) энтерально; ежедневно — 6-меркаптопурин (60 мг/м2) и преднизолон (40 мг/м2) энтерально. Повторяют курс через 9 дней. Эта схема лечения позволяет получить ремиссию у 30—40% больных старше 25 лет.

Применение цитостатиков по схемам в сочетании с рубомицином обусловливает в 50—60% ремиссию острого промиелоцитарного Л.; в ряде случаев очередной рецидив можно купировать прежде применявшимися средствами, если они были эффективны. Лечение других форм острого Л. осуществляется по тем же принципам и теми же средствами, о которых сказано выше, за исключением малопроцентной формы. Лечение малопроцентной формы острого лейкоза обычно осуществляется преднизолоном и 6-меркаптопурином.

Активное применение цитостатических средств ведет в ряде случаев к резкому угнетению нормального кроветворения, развитию тяжелых инфекционных осложнений и прогрессированию лейкозного процесса.

Цитостатики оказывают значительное побочное действие на нормальные ткани, эпителий жел.-киш. тракта, печень, эндокринные железы, ц. н. с., сердечную мышцу, периферические нервные волокна; развивается своеобразное полисиндромное заболевание (Цитостатическая болезнь), требующее дополнительных леч. мероприятий.

3. А. Коробченко с соавт. (1971) с целью профилактики инф. осложнений предлагают помещать больного острым Л. с глубокой нейтропенней (лейкоцитов меньше 1000 в 1 мкл) в стерильную (асептическую) палату. Воздух в такой палате в течение 16 час. облучают ультрафиолетовыми лампами, медперсонал при входе к больному должен надевать стерильный халат, бахилы, шапочку и маску и обрабатывать руки р-ром хлорамина.

В ряде случаев используют стерильное ежедневно сменяемое белье для больного и стерилизуют пищу путем обработки ее под давлением. При развитии некротической энтеропатии в ряде случаев целесообразно применять «стерилизацию» кишечника путем регулярного приема внутрь смеси неабсорбируемых антибиотиков.

Важнейшим моментом поддерживающей терапии в период миелодепрессии является адекватная заместительная терапия клеточными компонентами.

Для купирования кровоточивости используют переливание свежеприготовленной тромбоцитной массы (см.), полученной от одного изогруппного донора. С целью коррекции геморрагического синдрома применяют также трасилол, контрикал и другие гемостатические средства. Для борьбы с анемией используют переливание эритроцитной массы (см.). При агранулоцитозе решающую роль в предупреждении инф. осложнений играет антибиотикотерапия. Эффективность переливания лейкоконцентрата (см.) не очень высока.

Изучается возможность применения при Л. трансплантации костного мозга (см.). Трансплантация возможна от HLA- и MLC-совмести-мых доноров (от родных братьев и сестер, от однояйцовых близнецов) после предварительной цитостатической подготовки реципиента, напр, большими дозами циклофосфана, с последующим тотальным облучением тела. Реципиент должен находиться в стерильной палате; борьба с инф. осложнениями осуществляется с помощью антибиотиков широкого спектра действия и трансфузией лейкоцитной массы; геморрагический синдром купируется переливанием тромбоцитной массы.

По достижении полной ремиссии при остром Л. в стационаре иногда проводят дополнительный курс полихимиотерапии с целью консолидации ремиссии, затем больного переводят на амбулаторное лечение цитостатическими препаратами в поддерживающих дозах с периодическими циклами реиндукции ремиссии.

Повышение количества бластов в костном мозге или появление их в крови, иные симптомы рецидива Л. требуют срочного возобновления интенсивной полихимиотерапии.

Хронические лейкозы

При хроническом миелолейкозе опухолевым процессом поражается гранулоцитарный, моноцитарный, тромбоцитарный и эритроцитарный ростки костного мозга. Родоначальница опухоли — клетка-предшественница миелопоэза. Процесс может распространяться на печень, селезенку, а в термальной стадии поражаться может любая ткань.

В начале развернутой стадии у больного нет никаких жалоб, не увеличена или незначительно увеличена селезенка. Лишь незначительно изменен состав периферической крови. В этой стадии диагноз можно установить путем анализа «немотивированной» природы нейтрофильного лейкоцитоза со сдвигом в лейкоцитарной формуле до миелоцитов и промиелоцитов, обнаружения значительно повышенного соотношения лейкоцитов и эритрокариоцитов в костном мозге и «филадельфийской» хромосомы в гранулоцитах крови и клетках костного мозга. В трепанате костного мозга уже в этот период наблюдается почти полное вытеснение жировой ткани миелоидной тканью.

Без лечения развернутая стадия хрон, миелолейкоза характеризуется постепенным нарастанием утомляемости, потливости, иногда субфебрилитета, прогрессирующим увеличением селезенки, реже печени.

При правильной терапии состояние больных остается вполне удовлетворительным, они сохраняют полностью или частично трудоспособность, ведут обычный образ жизни.

В анализе крови наблюдается нейтрофильный лейкоцитоз (10 000 — 50 000—100 000 и выше в 1 мкл), сдвиг влево (до миелоцитов, единичных промиелоцитов). Изредка встречается увеличение содержания эозинофилов, базофилов и тромбоцитов. Число эритроцитов и уровень гемоглобина в этой стадии, как правило, нормальны.

Хотя при этом заболевании гранулоциты и дозревают до сегментоядерных форм, поломка хромосомного аппарата (укорочение хромосомы в 22-й паре с транслокацией чаще на 9-ю пару) приводит к снижению фагоцитарной способности лейкоцитов, изменению соотношения ферментов в них.

В терминальной стадии хрон, миелолейкоз приобретает черты злокачественности: высокая лихорадка, быстро прогрессирующее истощение, боли в костях, резкая слабость, увеличение и уплотнение лимф, узлов, выраженное малокровие. Как правило, отмечается быстрое увеличение селезенки, реже увеличение печени, кровотечения из желудка и кишечника, повторные инф. заболевания. Отмечается петехиальная сыпь на коже и слизистых оболочках, носовые и десневые кровотечения, связанные со снижением уровня тромбоцитов. Иногда наблюдаются некротические процессы (нома, пролежни, трофические язвы, некротические ангина и эзофагит, некрозы кишечника), что связано со снижением количества нейтрофилов в крови.

Важнейшим признаком терминальной стадии хрон, миелолейкоза является резкое увеличение процента бластных клеток (вначале нередко миелобластов, а затем недифференцируемых бластов) в костном мозге и крови — так наз. бластный криз.

Резкий перелом в течении заболевания в момент перехода к терминальной стадии обусловлен неустойчивостью хромосомного аппарата лейкозных клеток, появлением клеток все более злокачественных клонов. Кариологически в терминальной стадии у 80% больных определяется появление анеуплоидных клонов. Как и клинические особенности терминальной стадии, кариологический анализ демонстрирует переход опухоли из моноклоновой — доброкачественной, какой она была в развернутой стадии, в поликлоновую — злокачественную.

Диагноз хрон, миелолейкоза и его стадии ставят на основании данных крови, с учетом клиники, результатов пункции и трепанобиопсии костного мозга, а также выявления Ph'-хромосомы.

Лечение хрон, миелолейкоза проводят с помощью цитостатических препаратов с момента установления диагноза и морфол, его подтверждения. Критерии эффективности этого лечения — снижение лейкоцитоза, уменьшение селезенки.

В развернутой стадии хрон, миелолейкоза наиболее эффективна терапия миелосаном по 2—4—6 мг в день (энтерально) в зависимости от количества лейкоцитов в крови. Она проводится амбулаторно. При неэффективности или непереносимости миелосана используют миелобромол. Этот препарат особенно показан при выраженной спленомегалии, хотя в этом случае терапией выбора является облучение селезенки; может быть применен гексофосфамид.

Лечение цитостатиками проводится под контролем регулярных анализов крови с обязательным подсчетом тромбоцитов.

При переходе хрон, миелолейкоза в терминальную стадию используют комбинации цитостатиков, применяемые обычно для лечения острых лейкозов.

Иногда в начале терминальной стадии эффективен миелобромол. По показаниям проводят лечение инф. осложнений и геморрагического синдрома. При резком увеличении группы лимф, узлов, селезенки или локальных болях в костях показана телегамматерапия (см. Гамма-терапия). Прогноз болезни определяется стадией. При правильном лечении развернутая стадия может продолжаться в среднем ок. 4 лет, нередко 5—10 лет. Длительность жизни больных в терминальной стадии даже при комбинированной полихимиотерапии обычно не превышает 6—12 мес.

Наблюдающийся в 2—5% всех случаев вариант хронического миелолейкоза без Ph'-хромосомы отличается большей тяжестью.

Хронический лимфолейкоз (хрон, лимфаденоз, хрон, лимф, лейкемия) представляет собой доброкачественную опухоль иммунокомпетентной ткани, основа к-рой — морфологически зрелые лимфоциты. Основную массу клеток при хрон, лимфолейкозе составляют В-лимфоциты (80—98%), но известны и формы болезни с Т-лимфоцитарной пролиферацией.

По течению различают две стадии заболевания: развернутую (доброкачественную) и терминальную (злокачественную), при к-рой процесс трансформируется либо в острый Л., либо в саркому; однако второй стадии может и не быть. Проявляется болезнь чаще в пожилом возрасте.

Начало болезни нередко определить бывает почти невозможно: среди полного здоровья и при отсутствии каких бы то ни было неприятных субъективных ощущений в крови у больного обнаруживается небольшой, но постепенно нарастающий лимфоцитоз. На ранних этапах число лейкоцитов может быть нормальным, затем по мере нарастания процента лимфоцитов растет и лейкоцитоз. В редких случаях начало болезни проявляется лимфоцитозом при нерезком снижении уровня лейкоцитов. При возрастании числа лейкоцитов до нескольких десятков тысяч в 1 мкл крови обычно отмечаются и субъективные нарушения: умеренная слабость, потливость, повышенная утомляемость.

Увеличение размеров лимф, узлов (как правило, на шее) является характерным признаком болезни, который иногда отмечается в самом начале, в других случаях присоединяется позже., Частый симптом — увеличение селезенки, реже увеличивается печень.

В крови наряду с увеличением процента лимфоцитов, присутствием единичных пролимфоцитов и иногда редких лимфобластов довольно часто можно отметить характерные для хрон, лимфолейкоза так наз. тени Гумпрехта — разрушенные при приготовлении мазка ядра лимфоцитов, в которых среди глыбок хроматина можно заметить нуклеолы. При симптоматических лимфоцитозах (за исключением инф. лимфоцитоза) тени Гумпрехта обычно не встречаются. В развернутой стадии болезни абсолютное содержание в крови нейтрофилов, тромбоцитов и эритроцитов многие годы может оставаться на нормальном уровне.

Костный мозг гистологически характеризуется диффузным или очаговым разрастанием лимфоцитов. В пунктате обнаруживается высокий процент лимфоцитов. Однако этот признак может быть достоверным свидетельством опухолевой пролиферации в костном мозге лишь при невысоком проценте лимфоцитов в крови, в противном случае для диагностики Л. предпочтительнее пользоваться не пункцией, а трепанобиопсией костного мозга или совмещать оба исследования.

В развернутой стадии болезни выявляются основные осложнения хрон, лимфолейкоза: аутоиммунные цитолитические процессы и разнообразные инф. осложнения. Аутоиммунный цитолиз касается всех трех ростков. Однако чаще возникает аутоиммунный распад эритроцитов и тромбоцитов. В отдельных случаях аутоантитела направлены против эритрокариоцитов. При этом характерного для гемолиза повышения уровня билирубина, ретикулоцитов в крови и эритрокариоцитов в костном мозге может не отмечаться. Наоборот, наблюдается исчезновение ретикулоцитов из крови и крайне низкий процент эритрокариоцитов в костном мозге. Аутоиммунная природа гемолиза может быть подтверждена прямым положительным тестом Кумбса (см. Кумбса реакция), агрегатгемагглютинационной пробой.

Угнетение гуморального иммунитета, характерное для хрон, лимфолейкоза и являющееся следствием депрессии нормального лимфопоэза, проявляется инф. осложнениями (пневмониями, ангинами и т. п.), которые являются самой частой причиной гибели больных.

Терминальное обострение болезни в виде перехода в острый Л. или саркому встречается при хрон, лимфолейкозе сравнительно редко, хотя по мере удлинения жизни больных частота перехода возрастает. Острый Л. в терминальной стадии хрон, лимфолейкоза не имеет каких-либо специфических особенностей, первыми его признаками могут быть изменения в лейкоцитарной формуле — рост процента бластных форм при одновременном угнетении клеток нормальных ростков.

Возникновение саркомы характеризуется появлением плотной опухоли чаще в области одного из лимф, узлов. Развитие лимфосаркомы может сопровождаться уменьшением размеров не пораженных саркомным процессом лимф, узлов, сменой лимфоцитоза нейтрофилезом.

Особую форму хрон, лимфолейкоза представляет собой волосато-клеточный лейкоз, при к-ром лимфоциты имеют ряд морфол, отличий: выросты цитоплазмы в виде ворсинок, гомогенное, иногда с нуклеолами, ядро, напоминающее ядро бласта; цитоплазма этих клеток содержит много кислой фосфатазы, устойчивой к тартариковой к-те. По иммунол. особенностям «волосатые» лимфоциты относятся к B-клеткам, хотя описаны и Т-лимфоцитарные варианты волосатоклеточного Л. Вместе с тем по нек-рым свойствам в частности по слабой способности к фагоцитозу, эти клетки напоминают моноциты. Для клин, картины волосатоклеточного Л. характерно увеличение селезенки, нередко значительное, отсутствие увеличения периферических лимф, узлов, выраженная цитопения.

Самостоятельной формой хрон, лимфолейкоза является так. наз. форма Сезар и, характеризующаяся поражением кожи. Процесс начинается нередко с появления кожного зуда, затем лимф, инфильтратов в коже, которые могут быть локальными, а затем поражают кожу тотально, располагаясь под эпидермисом; постепенно (иногда довольно рано) нарастает лимфоцитоз или процент уродливых лимфоцитов в крови. Лимфоциты при форме Сезари бывают крупнее обычных, имеют нередко уродливое с неправильными контурами ядро петлистой структуры. Доказана их принадлежность к Т-лимфоцитам. Лимфаденопатия может быть смешанной природы: одни лимф, узлы оказываются увеличенными реактивно в ответ на поражение кожи, другие — вследствие лейкемической инфильтрации. Селезенка нередко увеличивается уже в процессе болезни.

Диагноз хрон, лимфолейкоза устанавливают на основании повышения процента лимфоцитов в крови и лимф, пролиферации в костном мозге.

Биохим, исследование крови на ранних этапах болезни, как правило, не обнаруживает специфических изменений. Развитие заболевания сопровождается снижением общего уровня гамма-глобулинов, в редких случаях возможно моноклональное увеличение гамма-глобулинов. Иногда встречается и поликлональное увеличение гамма-глобулинов. Необходимость в дифференциации с другими заболеваниями возникает иногда при первоначальном диагнозе хрон, лимфолейкоза, когда лимфоцитоз наблюдается при нормальном или даже несколько сниженном уровне лейкоцитов в крови и умеренно увеличены лишь отдельные лимф, узлы на шее. Подобную картину может давать инф. мононуклеоз. В дифференциальном диагнозе помогает оценка мазка периферической крови: при инф. мононуклеозе, в отличие от лимфолейкоза, бывает выражен полиморфизм лимфоцитов, отмечается базофилия и наличие широкого ободка цитоплазмы, в то же время отсутствуют тени Гумпрехта. Если речь идет о больных моложе 25 лет, предположение о хрон, лимфолейкозе можно, как правило, исключить и думать об инф. мононуклеозе (см. Мононуклеоз инфекционный) или лимф, реакции на внедрение вируса (см. Лимфоцитоз острый инфекционный).

Трудности в диагностике хронического лимфолейкоза могут возникнуть при развитии воспалительного процесса в лейкозном лимф, узле при невысоком лейкоцитозе. Уточнить диагноз удается в результате наблюдения за больным после антибиотикотерапии .

При увеличении одной группы лимф, узлов и отсутствии лейкоцитоза хрон, лимфолейкоз приходится дифференцировать с лимфосаркомой. В этом случае диагноз позволяет установить гистол, и цитол, исследование лимф, узла, в к-ром при хрон, лимфолейкозе обнаруживается, как правило, диффузный рост зрелых клеток (лимфоцитов), а при лимфосаркоме (см.). — бластные клетки. В пунктате костного мозга на этом этапе хрон, лимфолейкоза еще может не быть высокого лимфоцитоза.

Для лечения хрон, лимфолейкоза применяют хлорбутин (лейкеран, хлорамбуцил), иногда в сочетании с преднизолоном. Показаниями для стероидной терапии при хрон, лимфолейкозе являются общая или парциальная цитопения, аутоиммунный гемолиз или тромбоцитопения, а также неэффективность иной цитостатической терапии.

Стероидная терапия при хрон, лимфолейкозе, протекающем без иммунных осложнений, в течение длительного срока и без применения цитостатических препаратов противопоказана. Кроме лейкерана, лейкерана в сочетании с преднизолоном, эффективно лечение циклофосфаном (200—400 мг в день внутримышечно или внутрь). При неэффективности этих препаратов применяют фотрин и пафенцил.

При значительном увеличении и относительной плотности периферических лимф, узлов, при вовлечении в процесс лимф, узлов брюшной полости, увеличении печени может оказаться эффективной комбинированная Цитостатическая терапия (схемы ВАМП, ЦОП).

При высоком лейкоцитозе (200 000—300 000 в 1 мкл и выше) может быть применен терапевтический цитоферез крови больного с помощью сепаратора непрерывного тока (см. Плазмаферез). При малокровии показаны инфузии эритроцитной массы.

Довольно широко при хрон, лимфолейкозе применяют облучение селезенки, лимф, узлов и кожи при их поражении. Прямым показанием к лучевой терапии является лейкемическая инфильтрация нервных стволов, сопровождающаяся болевым синдромом. Умеренные дозы облучения селезенки ведут не только к ее уменьшению, но и к снижению лейкоцитоза и уменьшению периферических лимфатических узлов. Применяют также метод общего облучения.

Одним из методов лечения аутоиммунной цитопении является спленэктомия (см.). Показания для нее — падение уровня эритроцитов или тромбоцитов, не корригируемое высокой дозой кортикостероидов. Отрицательная прямая проба Кумбса не позволяет исключить иммунную природу анемии и не является противопоказанием к спленэктомии при гемолизе, т. к. она бывает положительной лишь в 50% случаев.

При волосатоклеточном лейкозе хороший эффект наблюдается от применения стероидных гормонов и спленэктомии.

Особое значение при хрон, лимфолейкозе имеет профилактика и лечение инф. осложнений. В качестве антибактериальных препаратов применяют антибиотики в максимальных дозах.

При хрон, лимфолейкозе больные обычно в течение ряда лет сохраняют удовлетворительное самочувствие и трудоспособность. Лечение в основном проводится амбулаторно.

Хронический моноцитарный лейкоз встречается у лиц старше 50 лет. Увеличение периферических лимф, узлов обычно не наблюдается; в 50% всех случаев пальпируется селезенка.

Длительное благополучное течение хрон, моноцитарного Л. может сменяться, как и при других формах хрон. Л., терминальной стадией болезни, проявляющейся бластным кризом, тромбоцитопенией с геморрагическим синдромом, ростом селезенки.

Хрон, моноцитарный Л. характеризуется высоким содержанием (20 — 50%) моноцитарных клеток в крови при нормальном или несколько повышенном лейкоцитозе. Наряду со зрелыми моноцитами в крови могут встречаться и единичные про-моноциты. Типичной бластной структуры ядра обычно не наблюдается. Характерным лаб. показателем при этой форме Л. является высокая концентрация лизоцима в крови и моче больных и положительная реакция на альфа-нафтилэстеразу в моноцитоидных клетках. В крови больных могут встречаться единичные эритрокариоциты. РОЭ ускоряется, как правило, рано и значительно, обычно отмечается анемия.

Значительный моноцитоз в костномозговом пунктате наблюдается редко; трепанобиопсии, как правило, выявляет полиморфноклеточную гиперплазию костного мозга с диффузным расположением крупных мононуклеаров, почти полное вытеснение жировой ткани.

Дифференциальную диагностику проводят с туберкулезом, раком, макроглобулинемией Вальденстрема, при которых тоже наблюдается моноцитоз; в сомнительных случаях необходимо динамическое наблюдение за гематол, показателями.

Процесс длительное время не требует никакого лечения, в отдельных случаях лечение проводят с помощью небольших доз преднизолона, обычно достаточных для поддержания гематол, компенсации. В терминальной стадии терапия не отличается от таковой при других формах острого Л.

Хрон, моноцитарный Л. отличается многолетним спокойным течением, однако частота инфекционных осложнений при нем постепенно нарастает.

Хронический эритромиелоз характеризуется прогрессирующей нормохромной анемией, незначительным повышением в крови числа ретикулоцитов, наличием эритрокариоцитов, нередко миелоцитов, промиелоцитов, а также бластов, гиперплазией красного ростка в костном мозге, часто с мегалобластоидными чертами, рефрактерными к терапии витамином В12. Заканчивается эритромиелоз бластным кризом.

При наличии сопутствующего миелофиброза говорят об эссенциальной форме хрон, эритромиелоза Вагана.

В развернутой стадии применяют лечение преднизолоном (20—40 мг в день), на этапе бластного криза — комбинированную химиотерапию, как при острых Л.

Клиническая картина, диагноз, лечение и прогноз макроглобулинемии Вальденстрема, миеломной болезни, эритремии, хрон, сублейкемического миелоза — см. Вальденстрема болезнь, Миеломная болезнь, Остеомиелофиброз, Полицитемия.

Нейролейкемия (лейкозное поражение нервной системы) — одно из частых осложнений Л. Наблюдается чаще при остром лимфобластном Л. у лиц моложе 15 лет, значительно реже при других формах острых Л. и в терминальной стадии хрон. Л.

Возникновение нейролейкемии обусловлено метастазированием лейкозных клеток в оболочки головного и спинного мозга. Гистологически в поверхностных отделах паутинной оболочки выявляются лейкозные инфильтраты. При деструкции трабекул паутинной оболочки лейкозные клетки попадают в субарахноидальное пространство и обнаруживаются в цереброспинальной жидкости. Значительно реже встречаются инфильтраты из бластных клеток в веществе мозга.

В ряде случаев возникает лейкозная инфильтрация периферических нервов с разнообразными двигательными и чувствительными нарушениями.

Клин. картина нейролейкемии складывается из менингеального и гипертензионного синдрома. Отмечается стойкая головная боль, повторная рвота, вялость, раздражительность. Выявляется отек дисков зрительных нервов, нистагм, косоглазие и другие признаки поражения черепных нервов, Менингеальные симптомы. При такой клинике обычно в цереброспинальной жидкости наблюдается выраженный бластный цитоз.

В связи с непроницаемостью гематоэнцефалического барьера для большинства цитостатиков лечение нейролейкемии осуществляют путем эндолюмбального введения цитостатических средств. Наиболее эффективно эндолюмбальное введение метотрексата с арабинозид-цитозином. В период ремиссии проводят специальный профилактический курс, включающий облучение головы в суммарной дозе 2400 рад и 5-кратное введение метотрексата эндолюмбально.

При наличии лейкозных инфильтратов в веществе мозга эндолюмбальное введение химиопрепаратов и облучение могут оказаться малоэффективными. Если возникает рецидив на фоне непрерывной терапии, то это всегда означает новый этап опухолевой прогрессии и требует смены схемы лечения.

Кожные проявления лейкозов

Кожные проявления Л. делятся на две группы, отличающиеся по своему морфол, строению. К первой относят кожные проявления, клин, и гистол, картина которых не имеет специфических для Л. особенностей. Поражения этой группы названы Одри (С. Audry, 1902) лейкемидами; некоторые авторы используют этот термин для обозначения любых кожных проявлений при Л.

Неспецифические поражения кожи могут быть токсико-аллергического происхождения и выражаться кожным зудом, эритемой, буллезными высыпаниями, крапивницей; они могут обусловливаться недостаточностью кроветворения и выражаться развитием геморрагического синдрома с кровоизлияниями в кожу (от петехий до сливных обширных экхимозов), бледностью и желтушностью кожи, связанной с гемолизом эритроцитов; наконец, они могут возникать в связи со снижением общей и иммунол. сопротивляемости организма и тогда проявляются развитием гнойничковых и грибковых поражений кожи, опоясывающего герпеса, язвенно-некротических изменений, не связанных с лейкозной пролиферацией.

Ко второй группе относятся специфические поражения кожи, патогистол. основа которых соответствует изменениям в кроветворных органах. Впервые лейкемию со сие-цифическим поражением кожи описал Бесядецкий (A. Biesiadecki, 1876). Несколько позже Филиппо (Philippaut, 1880) сообщил о женщине, больной лейкемией, у к-рой на голове и лице были крупные узлы, создававшие картину «львиной морды» (facies leonina). Подобное же наблюдение описал в 1885 г. М. Капоши под названием «Jymphodermia perniciosa».

Рис. 15. Лицо больного острым лейкозом: узловатое специфическое лейкозное поражение кожи века.
Рис. 16. Больной острым лейкозом: узелково-пятнистая сыпь на спине.

Специфические поражения кожи проявляются в виде узелковых и узловатых образований (рис. 15 и 16), язвенно-некротических изменений вследствие разрушения лейкоз-ного пролиферата, диффузного поражения в виде частичной или полной эритродермии.

Рис. 17. Участок лица больного острым лейкозом с импетиго-образным поражением кожи.

Для острого лейкоза характерны специфические островоспалительные процессы в коже, буллезные, симулирующие импетиго высыпания (рис. 17), болезнь Дюринга, фурункулез. Реже высыпания розеолезно-папулезного характера, в виде эритродермии, а также узлов бледно-розового или синюшно-багрового цвета плотноватой консистенции, слегка болезненных с шелушением на поверхности.

Специфическим поражениям кожи при хрон. Л. свойственны черты хрон, воспалительного дерматоза: пораженные участки кожи окрашены в застойные (синюшно-розовые, бурые) тона, значительно инфильтрированы (типа плоских инфильтратов), нередко лихенизированы, шелушатся. Для хронического лимфолейкоза характерно поражение кожи по типу эритродермии. Кожа при этом красного цвета с буроватым или синюшным оттенком, лихенизирована, сухая, напоминает кожу слона, с мелко- или крупно-пластинчатым шелушением. На фоне эритродермии могут возникать узлы и бляшки, отличающиеся более насыщенной окраской и плотностью. На участках больших инфильтратов волосяные фолликулы, сальные и потовые железы обычно отсутствуют.

Опоясывающий герпес поражает чаще больных хрон, лимфолейкозом и принимает необычную форму — гангренозную или генерализованную, отличающуюся продолжительным и тяжелым течением.

Обнаруживаемые при различных Л. гистол, изменения кожи нередко весьма сходны, главное отличие заключается в клеточном составе пролиферата.

Для острого Л. характерны инфильтраты в коже и особенно в подкожной клетчатке, в клеточный состав которых входят в основном незрелые и в меньшей степени зрелые клетки миелоидного ряда. При хрон, миелолейкозе, кроме густых скоплений клеток миелоидного ряда в коже и подкожной клетчатке, наблюдаются мелкие группы клеток, распространяющиеся в виде муфт периваскулярно и вокруг потовых желез. Кроме клеток миелоидного ряда, в состав инфильтратов входят эозинофилы и недифференцированные клеточные элементы. Под сосочками кожи выявляется узкая зона, свободная от инфильтрата.

При лимфолейкозе инфильтраты в коже состоят из круглых, лимфоцитарных клеток, не отличимых практически от нормальных лимфоцитов, и небольшого числа лимфобластов. На границе инфильтрата наблюдаются немногочисленные ретикулярные и плазматические клетки.

Кожные проявления Л. нужно отличать от изменений кожи, связанных с лечением больных Л. цитостатическими и гормональными препаратами, облучением и другими методами, от геморрагического васкулита (см. Шенлейна — Геноха болезнь), импетиго (см.), болезни Дюринга (см. Дюринга болезнь), а также от доброкачественных кожных лимфоидных гиперплазий, имеющих форму узелков. Последняя группа включает саркоид Шпиглера — Фендта (см. Саркоидоз) и лимфоцитому кожи (см.). Дифференциальный диагноз основывается на гематол, данных, на характере клин, и гистол, картины поражения.

Для лечения поражений кожи при Л. применяют жидкость Кастеллани и кортикостероидные мази (преднизолон, синалар и др.), местную рентгенотерапию.

Особенности лейкозов в пожилом и старческом возрасте

В пожилом и старческом возрасте чаще наблюдаются малопроцентная форма острого Л., хрон, лимфолейкоз, хрон, моноцитарный Л. и миеломная болезнь. В пожилом возрасте острые Л. значительно реже дают полные ремиссии, однако в условиях сдерживающей терапии продолжительность жизни больных может быть довольно большой. У лиц старше 60 лет отмечается многолетнее спокойное течение хрон, миелолейкоза, иногда — острого Л., малопроцентной и других форм.

В этом возрасте больные тяжелее переносят анемизации), нередко проявляющуюся прежде всего недостаточностью кровообращения. Поэтому в пожилом и старческом возрасте при снижении гемоглобина ниже 50% наряду с другими леч. мероприятиями особое значение имеет гемотрансфузионная терапия, особенно переливания эритроцитной массы.

Рентгенодиагностика

Определенное значение при Л. имеет рентгенологический метод исследования, особенно в тех случаях, когда недостаточно выражены клин, и гематол, признаки болезни (напр., при Л., протекающих с симптомами полиартрита и алейкемической картиной крови).

Рис. 18. Рентгенограмма (1) и гисторентгенограмма (2) поперечного среза плечевой кости при лейкозе; стрелками указаны очаги деструкции.
Рис. 19. Рентгенограмма голени при лейкозе (прямая проекция): очаги деструкции (высветление) по всей толщине малоберцовой кости.
Рис. 20. Рентгенограмма бедренной кости при лейкозе: продольно-разволокненная структура костного вещества выявляется удлиненными высветлениями.
Рис. 21. Рентгенограмма (1) бедренной кости и гисторентгенограмма ее поперечного среза (2) при лейкозе: шероховатая линия бедра указана стрелкой.

Специфические изменения костей скелета у взрослых рентгенологически обнаруживаются в 45 — 50% случаев. Они локализуются преимущественно в диафизах длинных трубчатых костей, но могут быть выявлены и в плоских коротких костях. Чаще всего изменения имеют вид мелких очагов деструкции продолговато-овальной формы (рис. 18). В отдельных случаях участки деструкции больших размеров, захватывают всю толщу кости (рис. 19). Изменения в скелете могут сопровождаться образованием продольно-разволокненной (рис. 20), широкопетлистой, беспорядочной структуры костного вещества или диффузного пороза, иногда проявляющегося только подчеркнутой шероховатой линией бедра (linea aspera femoris, рис. 21). Хорошо выраженная linea aspera femoris при развитии остеопороза (см.) лучше контрастирует с соседними участками диафиза, что может помочь более раннему выявлению начавшегося разрежения ткани бедренной кости.

Из плоских и коротких костей сильнее всего поражаются позвонки: помимо пороза, в них могут обнаруживаться компрессионные переломы. Изменения в костной системе при Л. у детей выявляются чаще (примерно в 80—90% случаев) и бывают более выражены; изменения костно-суставной системы могут преобладать в клин, картине, а в начальной фазе болезни иногда быть единственным проявлением заболевания, симулируя острый суставной ревматизм, остеомиелит и т. д. Кроме того, у детей часто бывают периостозы и поперечные полосы разрежения в метафизах на границе с эпифизарным хрящом.

Изменения в органах грудной клетки при Л. могут быть обусловлены основным заболеванием (лейкозной природы) или сопутствующими (пневмония, туберкулез, кандидамикоз), часто осложняющими течение Л. Лейкозные поражения в органах грудной клетки наблюдаются при всех формах болезни. Характер и выраженность их зависят от формы Л., остроты течения процесса и возраста пациента.

При острых Л. лейкозные изменения в органах грудной клетки встречаются чаще в виде опухоли средостения, гиперплазии внутригрудных лимф, узлов, поражения легких, плевры. Опухоль средостения чаще выявляется при остром лимфобластном Л. в детском возрасте. При острых формах Л. у взрослых опухоль средостения обнаруживается значительно реже и наблюдается в основном при остром лимфобластном Л. и не дифференцируемой форме острого Л. Рентгенологически опухоль располагается в переднем средостении и характеризуется расширением срединной тени в обе стороны. Контуры ее могут быть выпрямленными или полициклическими. Опухоль средостения нередко сочетается с гиперплазией внутригрудных лимф, узлов и перибронхиальной лейкозной инфильтрацией в прикорневых зонах. Опухоли средостения при острых лейкозах крайне чувствительны к лучевой терапии и противоопухолевым средствам.

Увеличение внутригрудных лимф, узлов встречается преимущественно при остром лимфобластном Л. Чаще оно сочетается с другими лейкозными изменениями (опухоль средостения, поражение легких). Однако возможно и изолированное вовлечение в процесс какой-либо группы лимф, узлов.

Рис. 22. Рентгенограмма грудной клетки больного острым лейкозом (прямая проекция): выражены массивные затемнения в легких (лейкемические инфильтраты).

Специфические изменения в легких при остром Л. заключаются в инфильтрации ткани легкого, имеющей тенденцию к распространению при прогрессировании болезни. Характерно образование массивных затемнений (рис. 22), формирующихся из сливающихся очагов на фоне выраженной межальвеолярной или перибронхиальной лейкозной инфильтрации. Могут обнаруживаться крупные опухолевидные образования или множественные очаги уплотнения, часто на фоне усиленного и деформированного легочного рисунка. В ряде случаев отмечается грубая тяжистость, обусловленная перибронхиальной или периваскулярной лейкозной инфильтрацией, или лейкозным лимфангиитом; иногда имеются множественные инфаркты легкого, обусловленные тромбозом сосудов лейкозными клетками.

Очаговые или инфильтративные изменения могут сопровождаться образованием полостей вследствие некроза и распада ткани. Ателектазы наблюдаются чрезвычайно редко благодаря преимущественно перибронхиальному распространению лейкозной инфильтрации.

Лейкозное поражение плевры сопровождается ее утолщением и образованием массивных плевритов. Характерные признаки лейкозного плеврита — одностороннее, упорное, несмотря на повторные эвакуации, накопление в плевральной полости геморрагического экссудата.

У больных хрон, лимфолейкозом изменения органов грудной клетки характеризуются гиперплазией внутригрудных лимф, узлов. Опухоль средостения встречается крайне редко, гл. обр. в финале заболевания на фоне резкого прогрессирования болезни, чаще располагается непосредственно за грудиной, имеет полуовальную форму, примыкая широким основанием к грудине. Поражение легочной ткани, по данным различных авторов, обнаруживается в 20 — 38,5% случаев. Преобладают инфильтративные формы с распадом и перибронхиальная инфильтрация. Поражение плевры наблюдается редко.

При хрон, миелолейкозе лейкозные изменения в органах грудной клетки рентгенологически выявляются значительно реже, чем при остром Л. и хрон, лимфолейкозе. Опухоль переднего средостения может возникнуть только при длительном течении болезни в период бластного криза. В некоторых случаях увеличиваются внутригрудных лимф, узлы. Крупных лейкозных инфильтратов или опухолевых узлов в легких, как правило, нет. Лейкозная инфильтрация, располагаясь по ходу мелких сосудов и межальвеолярных перегородок, выявляет картину усиления легочно-сосудистого рисунка мелкопетлистого характера.

Лейкозные изменения в органах грудной клетки приходится дифференцировать с сопутствующими процессами в легочной ткани: пневмонией, кандидамикозом и туберкулезом.

Пневмонии, наблюдающиеся у больных Л., относятся к бронхопневмониям фибринозно-геморрагического типа. В ряде случаев рентгенологически выявляются преимущественно инфильтративные изменения в виде очаговых сегментарных и долевых поражений. Они бывают односторонними, отличаются длительным течением, медленными темпами обратного развития (до 3 мес.), часто рецидивируют, обладают большей склонностью к распаду и осложнению плевритом. Такие пневмонии одинаково часто наблюдаются при остром и хрон, лимфолейкозе. Иногда пневмонии множественно-мелкоочаговые, очагово-интерстициального типа. Они, как правило, бывают распространенными, двусторонними, клинически протекают с явлениями нарастающей легочной недостаточности. Эти пневмонии, как правило, не рецидивируют и обладают значительно меньшей склонностью к возникновению осложнений в виде распада легочной ткани и плеврита, чаще наблюдаются при хрон, миелолейкозе и значительно реже при остром и хрон, лимфолейкозе. Разрешение таких пневмоний, независимо от формы Л., в среднем наступает в течение 2—4 нед.

Дифференциальная диагностика между лейкозными и воспалительными изменениями в легких сложна и основывается на всем комплексе клинико-рентгенол, данных с учетом динамики процесса и формы Л. Для пневмонии более характерны очаговые и инфильтративные изменения и относительно быстрая динамика процесса. Лейкозная инфильтрация вначале отличается преимущественно интерстициальными изменениями, нарастает медленно, протекает без заметных клин, проявлений или реже с явлениями легочной недостаточности.

Контрольные рентгенол, исследования в таких случаях проводят через 2—4 дня при обязательном учете исходных рентгенол, данных.

Кандидамикоз, который может осложнить течение Л., характеризуется быстрым нарастанием и грубостью выраженных очаговых, инфильтративных изменений в легких, быстрым распространением их на разные отделы легких, обширным распадом легочной ткани. Диагноз подтверждается бактериол, исследованием мокроты.

Лейкозные изменения в легочной ткани и во внутригрудных лимф, узлах приходится дифференцировать с туберкулезным их поражением.

Рис. 23. Обзорная рентгенограмма желудка и прицельная рентгенограмма луковицы двенадцатиперстной кишки (справа внизу) при лейкозе: полиповидные опухолевые образования указаны стрелками.

Поражение желудочно-кишечного тракта наблюдается при острых и хрон. Л. лимфоидного типа. При острых и хрон. Л. миелоидного типа лейкозные изменения в жел.-киш. тракте встречаются редко. При этих формах заболевания чаще развиваются вторичные некротически-язвенные поражения, обусловленные ареактивность]» организма и проводимой цитостатической терапией. Лейкемическое поражение жел.-киш. тракта характеризуется ранним одновременным вовлечением в процесс различных отделов, напр, желудка, луковицы двенадцатиперстной кишки и слепой кишки с конечным отделом подвздошной. Рентгенологически изменения в желудке и двенадцатиперстной кишке могут быть в виде полипообразных выбуханий слизистой оболочки (рис. 23) или ограниченных плоских дисковидных утолщений стенок желудка, крупных опухолевых образований и резко утолщенных приподнятых складок слизистой оболочки; перистальтика сохранена или ослаблена. Локальная или диффузная инфильтрация стенки кишки может привести к перфорации, стенозу и непроходимости. Лейкозная инфильтрация желудка и кишечника наблюдается и при алейкемической фазе болезни, что создает трудности в распознавании природы этих изменений. Одновременное поражение луковицы двенадцатиперстной кишки, желудка, а часто и кишечника свидетельствует о лейкозной инфильтрации. Рентгенол, данные при необходимости подтверждаются эндоскопией и биопсией из пораженного отдела жел.-киш. тракта.

Лучевая терапия

В основе лучевой терапии Л. лежит высокая радиочувствительность лейкозных клеток. Лучевую терапию обычно применяют в сочетании с химиотерапией. При острых Л. лучевую терапию применяют для профилактики нейролейкоза с целью воздействия на локальные лейкемические инфильтраты (в нервной системе, верхних дыхательных путях); тотальное облучение может предшествовать пересадке костного мозга. При хрон, лимфолейкозе облучение показано в случаях увеличения лимф, узлов, выраженной спленомегалии, сопровождающихся развитием цитопенического синдрома. При хрон, миелолейкозе лучевая терапия показана при значительно увеличенной селезенке, если Цитостатическая терапия недостаточна, а также при наличии внекостномозговых лейкозных инфильтратов (в коже, надкостнице) и сдавлении жизненно важных органов увеличенной селезенкой.

Лучевую терапию проводят на рентгено- и гамма-терапевтических установках РУМ-17, АГАТ, РОКУС, ЛУЧ (см. Гамма-аппараты, Рентгеновские аппараты, терапевтические).

Лимф, узлы облучают с одного или двух полей, размеры которых соответствуют величине опухолевых конгломератов. Разовые очаговые дозы 100—150, а при резистентных формах — 200 рад. Суммарные дозы — 1000—2000, реже 3000 рад. Облучение проводят ежедневно. Медиастинальные, мезентериальные и забрюшинные лимф, узлы облучают с передних и задних полей размерами 10 X 15 см.

Селезенку при хрон. Л. облучают в зависимости от ее величины с одного или нескольких полей размерами 10 X 12 или 12 X 14 см; по мере ее сокращения в процессе лечения число и размеры полей уменьшают. Разовые очаговые дозы отличаются большой вариабельностью, что связано с различной степенью радио-чувствительности лейкозных клеток: с 25 рад они могут быть увеличены до 150 рад. Ежедневно облучают одно поле. Суммарная доза в каждом случае индивидуальна и зависит от показателей крови и темпов регрессии селезенки: терапевтический эффект может быть получен при дозах 200—400, иногда 1000—2000 и 3000 рад.

Большой осторожности требует облучение верхних дыхательных путей и миндалин из-за возможности развития асфиксии, напр, в результате отека, образования стриктур. Оно осуществляется с боковых полей в разовой дозе 25 рад ежедневно или через день; постепенно разовую дозу увеличивают до 75 —100 рад. Суммарные дозы варьируют от 300 до 3000 рад.

Лучевую профилактику нейролейкемии у больных острым лимфобластным лейкозом осуществляют в период ремиссии. Головной мозг и его оболочки облучают с двух боковых полей размерами 20 X 15 см в разовой ежедневной дозе 150 рад до суммарной очаговой дозы 2500 рад. Лейкемические инфильтраты клетчатки орбиты и глаза, наблюдаемые при остром Л., облучают два раза в неделю в разовой дозе 30 рад до суммарной дозы 540 рад. Для этих целей используют также электронное излучение ускорителей или короткодистанционных рентгенотерапевтгических аппаратов; еженедельная разовая доза в очаге 75 рад, суммарная —225 рад; размеры полей должны соответствовать размерам инфильтратов.

ДИСПАНСЕРИЗАЦИЯ И РЕАБИЛИТАЦИЯ

Больные хрон. Л. находятся, как правило, на амбулаторном лечении. В большинстве случаев даже больные, получающие цитостатическую терапию, не нуждаются в освобождении от работы, но должны находиться под постоянным диспансерным наблюдением. Рекомендуется щадящий режим. Следует с большой осторожностью подходить к направлению в санатории и дома отдыха в южные районы СССР больных хрон. Л. в развернутой стадии. Им противопоказаны тепловые физиопроцедуры (УВЧ, горячие ванны и др.) и инсоляция.

При подозрении на острый Л. больному делают стернальную пункцию и при подтверждении диагноза немедленно направляют в гематол, стационар, где он находится до достижения ремиссии. В дальнейшем поддерживающую терапию проводят амбулаторно. Госпитализируют больного в случае развития агранулоцитоза или глубокой тромбоцитопении. При невозможности достичь ремиссии в стационаре терапия сдерживания лейкозного процесса иногда может осуществляться амбулаторно. Вопрос о трудоспособности в таких случаях решается индивидуально. В случае стойкой утраты трудоспособности больных переводят на инвалидность.

Больным острым Л., находящимся под наблюдением амбулаторного врача, систематически (желательно ежемесячно) выполняется развернутый анализ крови, включающий определение содержания тромбоцитов и ретикулоцитов.

На первом году ремиссии стернальную пункцию производят раз в месяц, в дальнейшем — раз в три месяца. При подозрении на рецидив (ухудшение показателей крови, появление бластов, увеличение лимф, узлов, лихорадка, болевой синдром) необходимы срочное исследование костного мозга и госпитализация больного. При контактах с больными медперсонал обязан тщательно соблюдать требования деонтологии.

При острых Л. истинный диагноз больным, как правило, не сообщают. Задачей врача является убеждение больного (родителей, если больной — ребенок) в необходимости продолжения интенсивного цитостатического лечения по программе в период полной ремиссии, проведения пункций (люмбальных, стернальных и др.). С большой осторожностью следует информировать больного о показателях его крови. Учитывая тяжесть и длительность полихимиотерапии, возможность осложнений, необходимо стремиться настроить больного оптимистически, ориентируя его на необходимость систематического проведения обследований и курсов лечения.

Больным хрон. Л., учитывая относительно благоприятный прогноз, в большинстве случаев сообщают диагноз, подчеркивая доброкачественность процесса. Подобная информация помогает больным сознательнее относиться к длительной химиотерапии, необходимости повторных анализов крови и других исследований. Следует акцентировать внимание больных на необходимости соблюдать рекомендуемый режим с целью предупреждения осложнений.

ЛЕЙКОЗЫ У ДЕТЕЙ

Л. у детей составляет значительную часть злокачественных новообразований. Чаще наблюдаются острые Л., хрон, формы — значительно реже.

При остром лейкозе у детей цитол, варианты такие же, как у взрослых. Самая частая форма острого Л. в детском возрасте — острый лимфобластный Л., реже встречаются другие формы: миелобластный, промиелоцитарный, миеломонобластный, монобластный Л., эритромиелоз.

В результате изучения поверхностных маркеров Т-лимфоцитов с помощью спонтанного розеткообразования и B-лимфоцитов путем определения поверхностных иммуноглобулинов методом иммунофлюоресценции выявляется следующее соотношение подвариантов лимфобластного Л. у детей: Т-клеточный— 13,9%, В-клеточный — 3,4%, О-клеточный — 82,7%.

В течении острого лейкоза у детей выделяют те же стадии, что и у взрослых. Острая стадия у большинства детей имеет внезапное начало; наиболее ранний симптом — боли в костях. Чаще поражаются трубчатые кости (диафизы), особенно бедренная и большеберцовая, может поражаться позвоночник (бревиспондилия). У некоторых детей отмечается суставной синдром (боли в суставах, иногда в сочетании с припухлостью тканей и покраснением кожи в области суставов). Рентгенологически в костях обнаруживаются мелкие деструктивные очажки, остеопороз и иногда периостальная реакция.

Частый симптом острого Л. у детей — увеличение лимф, узлов: шейных, подчелюстных, подмышечных, паховых; иногда наблюдаются так наз. симптомокомплекс Микулича — появление лейкозной инфильтрации в ткани слюнных и слезных желез (см. Микулича синдром), увеличение лимф, узлов средостения, в части случаев сочетающееся с поражением вилочковой железы и сопровождающееся одышкой, кашлем. У большинства детей с острым Л. увеличены селезенка и печень.

Лейкозная инфильтрация в коже и подкожной клетчатке может быть представлена лейкемидами размером от 0,5 до 2 см.

К частым проявлениям острого Л. относятся некротические поражения кожи и слизистой оболочки полости рта (с развитием лейкемического гингивита), а также кишечника (некротическая энтеропатия), что обусловлено лейкозной инфильтрацией тканей и сосудов с последующим присоединением инфекции.

Иногда, особенно при рецидивах заболевания, обнаруживаются изменения в легких; лейкозная инфильтрация при этом часто располагается в интерстиции легких и может носить диффузный характер; физикальные данные соответствуют картине бронхита или пневмонии. Рентгенологически выявляется нежная тяжистость, мелкие очаги по типу милиаризации.

При остром Л. у детей могут наблюдаться изменения со стороны сердечно-сосудистой системы, которые обусловлены часто миокардиодистрофией при анемическом синдроме, а также могут быть связаны с лейкозной инфильтрацией, некрозами и кровоизлияниями в сердечную мышцу. При этом границы сердца расширены, тоны глухие, выслушивается систолический шум. В редких случаях развивается клиника лейкозного перикардита. Диагноз уточняется рентгенологически и электрокардиографически.

Синдром нейролейкемии, наиболее часто наблюдаемый при рецидивах острого Л. у детей, характеризуется поражением оболочек головного мозга (лейкозный менингит), оболочек и вещества головного мозга (лейкозный менингоэнцефалит), спинного мозга с оболочками и корешками периферических нервов (лейкозный энцефаломиелит). В цереброспинальной жидкости обнаруживают лейкозные клетки, белок.

При остром Л., особенно при рецидивах заболевания, может выявляться увеличение яичек у мальчиков и яичников у девочек за счет их лейкозной инфильтрации.

В начальном периоде заболевания в костномозговом пунктате бластные клетки присутствуют в небольшом количестве (20—30%) при сохранности эритронормобластического и мегакариоцитарного ростков. У некоторых больных обнаруживается гипопластическая фаза костномозгового кроветворения со снижением числа миелокариоцитов. Количество эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов в периферической крови может быть не изменено или умеренно уменьшено.

В развернутой стадии острого Л. у детей в костномозговом пунктате увеличено число бластных клеток (до 70—100% клеточных форм), снижено число эритронормобластов, клеток гранулоцитарного ряда и мегакариоцитов. В крови обнаруживаются лейкозные бластные клетки, число которых может достигать 90—100% клеточных форм. Количество лейкоцитов варьирует от низких цифр (лейкопения) до высоких (20 000—100 000 в 1 мкл и выше). Отмечаются различной степени анемия и тромбоцитопения, с к-рыми связаны проявления анемического и геморрагического синдромов.

Принципы лечения острого Л. у детей такие же, как у взрослых, и включают следующие этапы: индукцию ремиссии с помощью поли-химиотерапии; консолидацию ремиссии путем проведения дополнительного курса интенсивной химиотерапии и профилактики нейролейкоза; поддерживающее лечение с постоянным применением цитостатических препаратов, в основном антиметаболитов; реиндукцию ремиссии — периодическое проведение коротких курсов интенсивной поли-химиотерапии.

Для каждого из основных вариантов острого Л. существуют различные программы лечения с учетом особенностей течения заболевания.

У детей с острым лимфобластным Л. индукция ремиссии осуществляется ежедневным приемом преднизолона (40 мг/м2 энтерально) и внутривенными инъекциями винкристина (1,5 мг/м2) 1 раз в неделю (всего 4—6 инъекций); при отсутствии выраженного эффекта и детям раннего возраста добавляют рубомицин (40 мг/м2 еженедельно). Эндолюмбально 1 раз в 5—7 дней вводят метотрексат (12 мг/м2), иногда в сочетании с цитозаром (40 мг/м2), всего 3—4 раза. По данным Л. А. Махоновой (1977), такая схема лечения в 90—95% случаев вызывает ремиссию.

Интенсивная химиотерапия, применяемая взрослым, используется в некоторых случаях и для лечения детей. К интенсивным схемам лечения относятся: схема ВАМП (винкристин по 1,2 мг/м2 в неделю, аметоптерин-метотрексат по 20 мг/м2— 1 раз в 4 дня, 6-меркаптопурин по 60 мг/м2 в день, преднизолон по 40 мг/м2 2-недельными циклами с 2-недельными интервалами); схемы ЦВАМП, АВАМ (ВАМП с добавлением арабинозид-цитозина), ЦАП (циклофосфан, арабинозид-цитозин, преднизолон) и др. В некоторых случаях применяют схему, включающую преднизолон (40 мг/м2 в день в течение 7 дней) в сочетании с винкристином и L-аспарагиназой (500— 1000 ЕД на 1 кг веса в день внутривенно в течение 10 дней).

Консолидация ремиссии проводится после нормализации клинико-гематол. показателей. При этом могут быть проведены 2—3 курса по одной из схем комбинированного лечения или может быть использован комплекс препаратов, не применяемых при индукции ремиссии: арабинозид-цитозин (40 мг/м2 2 раза в сутки, всего 8 раз с 1-го по 4-й день) с последующим введением циклофосфана (400—600 мг/м2) или L-аспарагиназы (в суточной дозе 200—300 ЕД на 1 кг веса); может также использоваться одна L-acnapaгиназа в течение 10 дней (суточная доза 500—1000 ЕД на 1 кг веса).

Для профилактики нейролейкемии интралюмбально вводят метотрексат; при некоторых схемах консолидацию завершают облучением головы в течение 2,5 нед. Облучение головы осуществляют открытым полем без решетчатой диафрагмы, разовая очаговая доза — 100—110 рад, суммарная (за сеанс)— 200—220 рад но 5 фракций в неделю. Суммарная доза доводится до 2400 рад.

Поддерживающее лечение осуществляется непрерывным приемом 6-меркаптопурина (60 мг/м2 внутрь ежедневно), метотрексата (15—20 мг/м2 1 раз в неделю). Нек-рым больным с неблагоприятным течением заболевания может быть назначен циклофосфан (200 мг/м2 1 раз в неделю) или комбинации химиопрепаратов, по схемам ВАМП или ЦОАП, применяемые с интервалом между циклами в 9 —18 дней.

Реиндукция проводится 1 раз в 2—4—6 мес. в зависимости от продолжительности ремиссии по схемам индукции или консолидации: ремиссии. Ilo данным Ора (R. J. Aur) с соавт. (1972) и Спайерса (A. S. Spiers, 1972), проведение курсов ре-индукции обеспечивает стабилизацию ремиссии на срок более 5 лет у 50% больных детей. Пятилетний безрецидивный срок ремиссии считается адекватным выздоровлению.

У детей с острым миелобластный Л. и другими вариантами заболевания индукцию ремиссии осуществляют применением комбинации арабинозид-цитозина (100 мг/м2 в сутки внутривенно или подкожно) с 6-меркаптопурином (90 мг/м2 в течение 5 дней с интервалом в 2 нед.) или арабинозид-цитозина (100 мг/м2 в течение 7 дней) с рубомицином (45 мг/м2 в течение 3 дней). Рекомендуется также рубомицин (40 мг/м2 5-дневными курсами с интервалом 7—10 дней). В ряде случаев применяют схемы ВАМП, ЦВАМП, ЦОАП; для достижения ремиссии проводят 2—4 курса. Во время консолидации и реиндукции ремиссии отдается предпочтение рубомицину и арабинозид-цитозину.

В программу лечения острого Л. у детей включают иммунол, методы лечения. Увеличения продолжительности ремиссии достигают активной иммунизацией аллогенными криоконсервированными лейкозными клетками и БЦЖ. При появлении побочных симптомов препараты временно отменяются.

По показаниям больным назначают переливания цельной крови и ее препаратов или кровезаменителей, а также антибиотики, наркотические средства, витамины С, В6, B1, В2 и др. Применение лучевой терапии оправдано только по строгим показаниям, в частности при наличии компрессионного синдрома и при выраженной лейкозной инфильтрации в органах.

У 10—15% больных с острым лимфобластным Л. продолжительность жизни может составлять свыше 5 лет при условии проведения комплексной интенсивной терапии.

Хронический лейкоз у детей чаще всего наблюдается в форме хрон, миелолейкоза; хрон, лимфолейкоз в детском возрасте не встречается. В течении хрон, миелолейкоза различают развернутую и терминальную стадии. Развернутая стадия болезни характеризуется постепенным началом, ребенок становится вялым, жалуется на общее недомогание, слабость и быструю утомляемость. Постепенно увеличивается селезенка, достигая больших размеров, консистенция ее становится плотной. Изредка увеличивается печень. Лимф, узлы увеличиваются незначительно и непостоянно. Анемический и геморрагический синдромы не наблюдаются.

Для хрон. миелолейкоза характерен постепенно нарастающий лейкоцитоз (с 15 000 до 500 000 в 1 мкл крови и выше), представленный до 85—90% незрелыми гранулоцитами — миелоцитами, мета-миелоцитами, а нередко и единичными промиелоцитами и миелобластами. Часто в крови имеется увеличение базофилов и эозинофилов— так наз. базофильно-эозинофильная ассоциация. Как правило, увеличивается количество тромбоцитов до 600 000 — 800 000 в 1 мкл крови. Содержание гемоглобина и количество эритроцитов могут долго оставаться нормальными. О переходе болезни в терминальную стадию говорит нарастание бластных клеток в крови и прогрессирующее снижение количества эритроцитов и тромбоцитов, а в клин, картине — быстрое увеличение селезенки, боли в костях, лихорадка.

Диагноз хрон, миелолейкоза может быть подтвержден цитогенетическим исследованием, причем обнаруживается так наз. филадельфийская (Ph') хромосома.

Хронический миелолейкоз у детей раннего возраста имеет особенности: часто наблюдается анемия, тромбоцитопения и увеличение миелобластов в крови с отсутствием филадельфийской хромосомы (течение по инфантильному типу).

Л., возникший в течение первых 3 мес. жизни, рассматривается как врожденный. Возникновение врожденного Л. может быть обусловлено трансплацентарной передачей его от матери, а также наследственно-генетическими факторами. Наиболее часто он проявляется в миелобласт-ной форме, имеет бурное, прогрессирующее течение. В клинике, кроме обычных симптомов, свойственных острому Л., наиболее часто отмечаются экстрамедуллярные инфильтраты в мягких тканях, коже и выраженная спленомегалия. Проводимая терапия не дает эффекта.

Терапия хрон, миелолейкоза в развернутой стадии разделяется на первично-сдерживающую, курсовую и поддерживающую. Для первично-сдерживающей терапии используется миелосан (1—4 мг 1—3 раза в неделю, в зависимости от лейкоцитоза). При отсутствии положительного эффекта и выраженности «омоложения» состава крови назначают миелобромол (125—250 мг 1—3 раза в неделю) или гексафосфамид (5 — 10 мг 1—3 раза в неделю).

Курсовую терапию проводят миелосаном, миелобромолом или гексафосфамидом в более высоких дозах. Поддерживающую терапию проводят в периоде ремиссии на протяжении всего заболевания теми же препаратами, но в уменьшенной дозе.

Лечение больных в терминальной стадии хрон, миелолейкоза аналогично лечению больных острым миелобластным Л.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ЛЕЙКОЗЫ

Вслед за описанием Р. Вирховом в 1845 г. Л. человека появились сообщения о Л. животных. В 1858 г. Лейзеринг (D. Leisering) сообщил о Л. лошади, а затем описал Л. свиньи, собаки и коровы. В период с 1871 по 1878 г. Седамгротский (О. Siedamgrotzky) опубликовал несколько сообщений о Л. собаки, кошки, свиньи и обзор по эпизоотологии Л. крупного рогатого скота. Первое описание Л. мышей, появившееся в 1878 г., принадлежит Эберту (С. Eberth). В последующие годы появилось много сообщений о заболевании Л. других животных. Спонтанные Л. описаны практически у всех видов домашних и лаб. животных; имеются также единичные наблюдения Л. у некоторых диких животных.

Вскоре за описанием спонтанных Л. животных появились сообщения о ксеногенных и аллогенных перевивках заболевания. Перевивки Л., особенно на сингенных линиях мышей, стали одним из широко используемых методов экспериментального изучения Л.

После открытия хим. онкогенных веществ и роли ионизирующего излучения в возникновении злокачественных новообразований началось экспериментальное изучение Л., вызываемых хим. и лучевыми факторами. Интенсивно изучаются вирусные Л.

Экспериментальные модели для изучения Л. создаются на лаб. животных— мышах. Исследования проводятся также в условиях in vitro на культивируемых лейкозных клетках.

Спонтанные лейкозы животных, особенно млекопитающих всех видов, являются наиболее адекватной моделью Л. человека. Они имеют те же морфологич. формы — лейкемические и алейкемические, с диффузной метаплазией и опухолевыми образованиями типа лимфосарком, ретикулосарком, миелосарком. Помимо сходства морфол, характеристик, обнаружено много общего в особенностях нарушения метаболизма и иммунитета, хотя у каждого вида животных имеются свои черты количественных показателей этих нарушений.

Самые многочисленные исследования спонтанного Л. осуществлены на мышах. Это объясняется прежде всего тем, что путем инбридинга выведены генетически чистые линии животных с высокой или низкой заболеваемостью. К высоколейкозным линиям относятся AKR (заболевает 60 — 80% животных), Afb (заболевает 90% самок и 60% самцов), dba (заболевает 35—40% животных), F (заболевает ок. 50% животных) и др. К низколейкозным линиям относятся C57BI, CC57BR, СЗН, Swiss и др. Разделение линий мышей на высоколейкозных и низколейкозных основывается на проценте заболевших к 12 мес. жизни животных, т. к. к концу жизни даже у низко лейкозных линий (напр., C57BI, CC57BR) может быть зарегистрировано до 15—40% заболевших животных.

Искусственное выведение высоколейкозных и низколейкозных линий мышей, которые по многим показателям аналогичны высокораковым и низкораковым линиям, является одним из доказательств опухолевой природы Л. Спонтанные Л. и опухоли мышей как модель для изучения различных вопросов патогенеза заболевания удобны потому, что срок жизни мышей невелик и позволяет в короткое время проследить всю динамику развития патологии, выяснить влияние тех или иных факторов на течение заболевания. Доказано, что снижение калорийности пищи, обеднение витаминного состава ее значительно снижает заболеваемость Л. и опухолями; интеркуррентные заболевания животных, особенно септические, также снижают частоту спонтанных Л.

Большое влияние на развитие Л. оказывают половые гормоны. У большинства животных, особенно у мышей, самки болеют чаще, чем самцы. Заболеваемость Л. увеличивается в том случае, когда мышонок рождается от молодой самки высоколейкозной линии. Поскольку, по мнению ряда авторов, эстрогены являются онкогенными веществами, предполагалось, что высокая заболеваемость самок обусловлена влиянием женского полового гормона. Однако экспериментальная проверка этого предположения дала противоречивые результаты: в одних опытах овариэктомия снижала заболеваемость Л., в других — не оказывала никакого влияния на ее частоту. Возможно, что половые различия в восприимчивости к Л. зависят от сдерживающего действия мужских половых гормонов, т. к. длительное систематическое введение самкам андрогенов предотвращает спонтанное развитие опухолей. Учитывая, что заболеваемость Л. животных с возрастом повышается, можно объяснить повышенную заболеваемость самок большей продолжительностью их жизни.

Экспериментальные данные о большей заболеваемости Л. самок мышей находятся в противоречии с клин, наблюдениями, т. к. по статистическим сведениям заболеваемость Л. выше у мужчин.

Несомненно, что недостаток кортикостероидных гормонов надпочечников влияет на развитие Л. После удаления надпочечников животные чаще заболевают спонтанным Л.; введение гормонов надпочечника или кортикотропного гормона гипофиза, пересадка надпочечников нередко предупреждают развитие Л. Многочисленными исследованиями на животных четко установлен терапевтический эффект от применения адренокортикотропного гормона и кортизона при экспериментальных Л.

Лейкозы, вызванные химическими веществами. Экспериментальные Л. могут быть вызваны у мышей, крыс, кур при воздействии хим. онкогенных веществ, апробированных в отношении их способности индуцировать злокачественные опухоли (1, 2, 5, 6-дибензантрацен, 3, 4-бензпирен, 20-метилхолантрен, 9, 10-ди-метил — 1, 2-бензантрацен, 4-диметиламиноазобензол, ортоаминоазотолуол, нитрозамины, уретан). Дозировка и способы введения этих веществ зависят от их хим. строения и токсического действия. Для введения этих веществ под кожу, внутримышечно или непосредственно в кроветворные ткани используют масляные растворители, при смазывании кожи — бензол, ксилол.

Наиболее обширные и разносторонние исследования осуществлены на мышах разных низколейкозных лишит и беспородных мышах.

При воздействии хим. онкогенных веществ развиваются лимфолейкоз, миелолейкоз, недифференцируемая форма Л., а также гематосаркома (лимфосаркома, ретикулосаркома, изредка миелома). В те же сроки обнаруживаются различные злокачественные опухоли на месте воздействия онкогенными веществами (саркома, рак кожи) либо опухоли других органов (гепатомы, адено-карциномы легких, опухоли желудка, мочевого пузыря и другие злокачественные и доброкачественные опухоли). Нередки случаи одновременного развития Л. и опухолей различного гистогенеза.

Можно создавать специальные условия для развития у мышей Л. путем введения онкогенных веществ на легко всасывающихся растворителях (напр., на мышином жире).

Л., вызванные хим. веществами, могут быть перевиты на других мышей путем внутривенных, внутрибрюшинных, подкожных введений крови, гомогенатов костного мозга, селезенки, лимф, узлов заболевших животных при соблюдении определенных условий (напр., перевивка на молодых мышей сингенных линий, одновременное воздействие иммунодепрессантами). Т. о., путем последующих пассажей можно вывести перевиваемый штамм экспериментального Л.

Л., вызываемые у животных хим. онкогенными веществами, в основном представлены теми же типами спонтанных Л. данной линии мышей, но развиваются они в более ранние сроки и в большем проценте случаев, что подтверждает значение генетического фактора в развитии Л. животных. Развитие этих Л. определяется также такими факторами, как пол, возраст животных, гормональные воздействия, питание, витаминный баланс и др. При совместном воздействии хим. онкогенными веществами и нагрузками витамином В12 повышается процент развития Л. и опухолей. Эти экспериментальные исследования согласуются с наблюдениями о неблагоприятном течении Л. у больных, в крови и тканях которых повышено содержание витамина В12, особенно коферментной его формы — метилкобаламина.

Возникновение Л. у животных возможно под влиянием онкогенных веществ, образующихся в организме человека (эндогенные Онкогенные вещества). К ним относятся метаболиты гетероциклической аминокислоты триптофана и ароматической аминокислоты тирозина. Л. М. Шабад установил, что введение мышам бензольных экстрактов из печени умерших от рака людей вызывает развитие опухолей у животных. М. О. Раушенбах, вводя мышам низколейкозных линий бензольные экстракты из разных тканей и мочи больных Л., наблюдал развитие Л. и саркомы у 54% животных.

Метаболиты триптофана и тирозина обнаруживаются в моче больных разными формами Л., причем выявлено, что наибольшей лейкозогенной активностью в эксперименте обладают те метаболиты, которые с большим постоянством и в больших концентрациях экскретируются с мочой больных. Хорошо изучены конкретные механизмы образования и накопления в организме больных Л. этих эндогенных онкогенных веществ и установлено мутагенное действие их на кроветворные клетки мышей и эмбриональные клетки человека. Длительное введение мышам индольных производных (индол, индипан, 3-индолилакриловая к-та), ароматических производных триптофана (3-оксикинуренин, 3-оксиантраниловая к-та, бета-аминоацетофенон), а также производного тирозина η-оксифенилмолочной к-ты) вызывает развитие Л. и других опухолей у 50—80% животных.

Радиационные лейкозы. Л., вызываемые у животных ионизирующим излучением, представляют собой важную экспериментальную модель в связи с установлением факта непосредственной связи между воздействием различных источников ионизирующего излучения на человека и возникновением у него Л. Известно о статистически достоверном повышении заболеваемости Л. среди населения Хиросимы и Нагасаки, подвергшегося облучению в результате взрывов атомных бомб.

Радиационные Л. могут быть индуцированы у разных видов животных (у мышей, крыс, морских свинок, собак), однако наибольшей видовой чувствительностью к ионизирующему излучению обладают мыши. Л. вызываются однократным воздействием сублетальных доз рентгеновского излучения, y-излучения, быстрыми и медленными (тепловыми) нейтронами, а также дробным длительным воздействием рентгеновского и гамма-излучения и путем хрон, воздействия различных радиоактивных изотопов (89Sr, 90Sr, 3PР, 134Ce, 140Ba, 198Au, 147Pm ).

Наиболее детально изучено влияние внешних источников облучения и некоторых модифицирующих факторов на развитие Л. у мышей. Показано существование прямой зависимости частоты развития Л. от величины дозы излучения при однократном или многократном облучении животных. Величина дозы при этом различна в зависимости от линии мышей. Лимфолейкозы развиваются чаще и выявляются раньше при большой дозе облучения, миелолейкозы чаще развиваются при относительно меньшей дозе однократного облучения, но при хрон, облучении выявляются позднее по достижении больших суммарных доз. Установлено значение возрастного фактора: при облучении новорожденных мышей обычно развиваются лимфолейкозы; с возрастом, по мере инволюции зобной железы, частота лимфолейкозов снижается, а миелолейкозов — возрастает. На развитие радиационных Л. оказывают влияние гормональные факторы: удаление яичников, введение тестостерона и кортизона тормозит или снижает развитие Л., удаление надпочечников повышает частоту развития лимфолейкозов.

Удаление селезенки снижает частоту развития радиационных миелолейкозов, а тимэктомия — зобных лимфолейкозов.

Лейкомогенное действие ионизирующего излучения усиливается при одновременном введении мышам онкогенных хим. веществ.

При изучении радиационных Л. собак установлено, что развитию заболевания предшествует период угнетения кроветворения. Эти экспериментальные данные находятся в соответствии с клин, наблюдениями гипопластических состояний кроветворения, предшествующих развитию Л. человека.

Радиационные Л., вызванные введением радиоактивных изотопов, описаны в основном у крыс, но имеются отдельные сообщения об индукции Л. у мышей, кроликов и собак. Наряду с Л. у животных при этих условиях часто обнаруживались костные опухоли (саркомы).

Трансплантационные лейкозы. Одной из важных моделей экспериментального Л. является трансплантационный Л., развивающийся при перевивках спонтанного или индуцированного хим. и лучевыми факторами Л. Перевивки осуществляются на сингенных линиях животных путем подкожных, внутрибрюшинных, внутрисосудистых введений крови, суспензии костного мозга, селезенки, лимф, узлов, тимуса, полученных от лейкозных животных. Первоначальные перевивки лучше удаются на новорожденных животных. Путем повторных перевивок можно создать штамм перевиваемого Л. со 100% результатом развития заболевания. Модель трансплантационного Л. позволяет получить значительные количества лейкозных клеток для культивирования in vitro, для изучения биохим, особенностей, для цитохим, и цитогенетических анализов, для иммунол, исследований, для изучения вопросов опухолевой прогрессии. Особое значение имеют модели трансплантационного Л. для целей экспериментальной терапии. Тот или иной штамм перевиваемых Л. используют в зависимости от задач испытаний противолейкозной эффективности химиотерапевтических препаратов. Для решения некоторых вопросов экспериментальной терапии Л. иногда используют модель спонтанных Л. домашних животных, преимущественно собак.

В связи с выведением породы бестимусных мышей со сниженным иммунным ответом на трансплантационные антигены были попытки использовать этих животных для пересадки опухолей человека с последующими испытаниями химиотерапевтических препаратов. Однако эти попытки не оправдались, т. к. успешно привитые опухоли нередко подвергаются спонтанной регрессии. Для целей экспериментальной терапии могут быть использованы различные вирусные Л. мышей, легко воспроизводимые и стандартизованные по типу Л., срокам и процентам развития заболевания.

При сопоставлении различных моделей экспериментальных Л. выявляются общие черты, характерные для Л. животных. Независимо от способа воспроизведения при развернутой картине заболевания патоморфол., патофизиол, и гематол, показатели у всех видов животных однотипны и различаются лишь в соответствии с гистогенетическим вариантом Л. Диагноз базируется на тщательном патогистол. анализе системности поражения, а при опухолевых вариантах — на цитол, анализе ткани опухоли.

Для установления типа Л., помимо цитол, характеристики бластных клеток, должны применяться цитохим, реакции.

У мышей нередко развиваются лейкемоидные реакции на различного рода инфекции и токсические факторы, представляющие иногда известные трудности для дифференциации их от истинного Л. Абсолютным критерием истинного Л. является положительная биол, проба, т. е. способность перевиваться на сингенных линиях животных.

Вирусные лейкозы. Вирусная этиология Л. птиц и млекопитающих была установлена в 1908—1909 гг. датскими исследователями Эллерманном и Бангом (V. E Hermann, О. Bang), которые вызвали заболевание у здоровых цыплят путем введения нм бесклеточных экстрактов лейкемических клеток курицы.

Существует точка зрения, что этиол, фактором Л. являются вирусы, а остальные факторы рассматриваются как ко-факторы.

Экспериментальные вирусные Л. являются основными моделями для изучения свойств онкогенных РНК-содержащих вирусов, механизма трансформирующего действия вируса на клетку, проблем эпидемиологии вирусных заболеваний.

Описаны экспериментальные вирусные Л. кур и близких им видов птиц, а также мышей, крыс, хомячков, морских свинок, кроликов, кошек, крупного рогатого скота и приматов. Наиболее изучены экспериментальные вирусные Л. птиц, мышей, кошек и крупного рогатого скота. Этиол, агентами у всех видов являются РНК-содержащие Онкогенные вирусы (см.), по своей морфологии относящиеся к С-типу вирусов.

Вирусы Л. кур вызывают различные формы Л. птиц. Миелоидные неоплазии кур делятся на два типа— миелобластоз, характеризующийся громадным числом лейкозных миелобластов в кровяном русле (до 1010 в 1 мкл), и миелоцитоматоз — в основном алейкемическая форма с очаговой пролиферацией миелоцитов. Вирус миелобластоза (лабораторный штамм BAI —А), помимо характерного миелобластоза, вызывает у цыплят также саркомы, остеопетроз, лимфоматоз и нефробластомы; в отличие от всех других вирусов Л. птиц, он вызывает еще карциномы, хондромы и остеоидные поражения почек.

Из вирусов, вызывающих миелоцитоматоз, наиболее изучен штамм МС-29, который имеет широкий спектр опухолевой трансформации клеток цыплят, вызывая остеохондросаркомы, остеопетроз, эндотелиомы, мезотелиомы, миелобластоз, лимфоматоз, аденокарциномы почек, аденомы и карциномы печени. In vitro МС-29 вызывает очень быструю (через 24 часа) и практически 100% трансформацию клеток эмбриональной ткани цыплят. Клетка-мишень для обоих названных штаммов одна и та же — экстрасинусоидальный гемоцитобласт.

Вирус эритробластоза, помимо эритробластоза, вызывает у чувствительных цыплят лимфоматоз, саркомы, остеопетроз, изредка адено-карциномы почек. In vivo клетка-мишень трансформирующего действия вируса эритробластоза — интрасинусоидальный гемоцитобласт. При развитой стадии заболевания инфицированные клетки не дифференцируются дальше стадии эритробласта. Штамм R вызывает in vitro трансформацию эмбриональных фибробластов цыплят.

Чувствительность цыплят к онкогенному действию вирусов миелобластоза и эритробластоза зависит от генотипа линии и возраста. При этом к вирусу миелобластоза наиболее чувствительны 3-дневные цыплята. Для вируса же эритробластоза зависимость чувствительности кур к онкогенному действию обратно пропорциональна возрасту. Все эти вирусы представляют собой смешанные гетерогенные популяции, состоящие из вируса, вызывающего основное заболевание, и нетрансформирующих, но тесно ассоциированных с ними вирусов, по морфологии и антигенным свойствам не отличимых от трансформирующего агента. Эти вирусы получили название «вирусов-помощников» и также оказались гетерогенной популяцией, содержащей как патогенные, так и непатогенные формы.

Висцеральный лимфоматоз характеризуется первичной локализацией опухолевых лимфоматозных клеток в фабрициевой сумке и последующей их миграцией и инфильтрацией паренхиматозных органов, гл. обр. печени, селезенки и яичников. Вирус висцерального лимфоматоза достаточно широко распространен в популяциях кур птицеводческих хозяйств разных стран. Основная форма носительства вируса — бессимптомная инфекция. Инфицированные куры могут передавать вирус горизонтально (источник вируса — кал, отделяемое носоглотки); при этом инфицированные птицы заболевают редко, наиболее частый исход такого инфицирования — стойкий иммунитет к вирусу. Вирус висцерального лимфоматоза может передаваться и вертикально— от матерей потомству, причем у инфицированного эмбриона отмечается выраженная виремия. Вылупившиеся цыплята толерантны к вирусу и являются одним из основных источников горизонтальной инфекции; в поздние периоды жизни у таких цыплят может развиться лимфолейкоз.

Фабрициева сумка является так наз. ключевым органом для развития висцерального лимфолейкоза: удаление ее в течение первых 3 мес. жизни практически исключало заболевание у неонатально инфицированных птиц. Более поздняя бурс Эктомия (5 мес.) менее эффективна. Тимэктомия существенного влияния на развитие лимфолейкоза кур не оказывала.

Лейкозные вирусы кур в зависимости от свойств наружной мембраны разделяются на пять подгрупп— А, В, С, D и Е, каждая из которых имеет индивидуальный типовой антиген, соответствующий спектру чувствительных к этому типу вируса линий кур и эмбриональных клеток цыплят, определяемому in vitro. Это связано с тем, что каждой подгруппе соответствует определенный клеточный рецептор (А, В, С, Du Е). При утрате клеткой рецептора она теряет чувствительность к соответствующему вирусу.

Описаны четыре локуса — tva, tvb, tvc и t ve, контролирующие чувствительность клеток к вирусам подгрупп А, В, С и E соответственно. Опыты по скрещиванию кур с разными по чувствительности фенотипами показывают, что генетические локусы tva и tvb наследуются независимо друг от друга и возможно даже локализованы в разных хромосомах, локусы tva и tvc связаны между собой. Для tvb описаны два аллеля чувствительности, один из них ассоциирован с антигеном эритроцитов. Чувствительность клеток к вирусам подгруппы E (эндогенные вирусы) определяется двумя или тремя несцепленными генами.

Описанное разделение лейкозных вирусов птиц на пять подгрупп в зависимости от типа клеточного рецептора полностью совпадает с иммунол. специфичностью основного антигена наружной мембраны вирусов этих подгрупп (в реакции нейтрализации).

Вирусы группы ретикулоэндотелиоза птиц объединяют вирус ретикулоэндотелиоза птиц, вирус некроза селезенки, вирус инф. анемии уток и синцитийобразующий вирус цыплят. Вирус ретикулоэндотелиоза птиц вызывает характерный ретикулоэндотелиоз у цыплят, перепелок, утят, гусят, индюшек, фазанов и др. Основная «мишень» трансформирующего действия вируса — клетки костного мозга.

Вирионы этой группы онкорнавирусов содержат 60—70 S РНК и ферменты комплекса обратной транскриптазы, однако гомология между РНК вирусов группы ретикулоэндотелиоза и вирусов лейкоза кур отсутствует. Вирусы группы ретикулоэндотелиоза не интерферируют в культуре ткани с этими вирусами, не могут служить вирусами-помощниками для дефектных штаммов и лейкозных вирусов и, следовательно, не имеют общих с ними клеточных рецепторов. Изучение перекрестной нейтрализации также не выявило общих антигенов в наружной мембране вирионов обеих групп вирусов. Не обнаружено комплементации, фенотипического смешивания или рекомбинации между вирусами этих двух групп; gs-анти-ген — общий для всех вирусов Л. кур, не был обнаружен у вирусов группы ретикулоэндотелиоза. Обратная транскриптаза вирусов этой группы имеет антигенное сходство с ферментом вирусов Л. мышей.

Другой распространенной моделью экспериментальных вирусных Л. являются Л. мышей. Установлено, что примерно у 80—90% мышей линии AKR на 8—11-м мес. возникают спонтанные Т-клеточные тимусзависимые лимфолейкозы. В 1950— 1951 гг. Л. Гросс показал, что введение бесклеточных фильтратов лейкемических тканей таких мышей новорожденным мышатам низколей-козных линий приводит к развитию у них лимфолейкоза.

При серийных пассажах лейкемического вируса, выделенного Л. Гроссом, на новорожденных мышах линии C3H был получен высокопатогенный вариант — вирус Гросса А. Вирус был высокопатогенен для мышей и крыс и часто вызывал лимфолейкоз с коротким латентным периодом.

Этиология и патогенез так наз. спонтанного лимфолейкоза мышей линии AKR представляются следующим образом: в геноме всех клеток мышей линии AKR интегрированы геномы эндогенных экотропных мышиных вирусов AKV-1 и AKV-2. Эти геномы экспрессируются уже с первых дней постнатальной жизни и в органах, и тканях мышей линии AKR (особенно в селезенке); постоянно, на протяжении всей жизни животного обнаруживаются характерные частицы С-типа экотропного вируса. Однако несмотря на то, что AKV-1 и AKV-2-вирусные частицы инфекционны в культуре ткани и обнаруживаются в высоком титре у молодых мышей линии АКИ, они не лейкомогенны. Примерно на 6-м мес. в тимусе мышей AKR начинает экспрессироваться еще один эндогенный вирус — ксенотропный, который сам по себе тоже не является лейкомогенным или патогенным. Однако в процессе экспрессии ксенотропного вируса в тимусе возникают рекомбинантные MCF-формы этого вируса с экотропным эндогенным вирусом. Именно MCF-гибридные формы и обладают прямым лейкозогенным действием, обусловливая развитие спонтанного лимфолейкоза мышей линии AKR. Однако только экспрессии эндогенного и ксенотропного вируса еще недостаточно для образования рекомбинантной формы и возникновения заболевания. Не менее важная роль принадлежит генотипу и самой ткани тимуса — ткани мишени трансформирующего действия рекомбинантной формы.

Мыши линии C57BL принадлежат к группе низколейкозных линий, частота спонтанных Л. у которых крайне низка, а заболевание выявляется лишь у старых животных. Однако R-облучением молодых мышей этой линии у 80% их можно вызвать лимфолейкоз, при к-ром экстракты опухолевой ткани содержат вирусные частицы С-типа (RadLV), обладающие лейкомогенной активностью и являющиеся этиол, агентом радиационного Л. мышей этой линии. Характерной особенностью RadLV следует считать, что только клетки одного типа дифференцировки — лимфобласты тимуса мышей пермиссивная система для его репликации. Не исключено, что и он является рекомбинантом двух эндогенных вирусов, один из которых экотропный, другой — ксенотропный.

Граффи (A. Graffi) и сотр., по-видимому, были первыми, кто предпринял систематические попытки выделить вирусный агент из перевиваемых клетками хорошо известных лаб. штаммов опухолей мышей. Эти опыты привели к неожиданному для авторов результату: у инокулированных мышей возникали лейкемии вместо предполагаемых солидных опухолей.

Выделенный Граффи вирус вызывал у линии мышей, к-рую использовали авторы, миелоидные лейкемии, включая хлор лейкемию. Однако при введении вируса мышам других линий были получены и другие формы лейкозов — лимфолейкоз, бластные формы. Вирус Граффи передавался с молоком. У крыс вирус Граффи вызывал лимфатические лейкемии и лимфосаркомы.

Из саркомы 37, лаб. штамма спонтанной аденокарциномы молочной железы выделен вирус Молони, который пассируется на мышах разных линий. Вирус лейкоза Молони вызывает диссеминированные лимфосаркомы или генерализованные лимфатические лейкемии у мышей самых разных линий. После серийных пассажей патогенность вируса резко повысилась, и он стал вызывать лейкемии и при введении его взрослым мышам. Вирус Молони патогенен для крыс, вызывая у них лимфосаркому тимуса, и для хомячков, у которых вызывает ретикулосаркомы.

Бесклеточные экстракты карциномы Эрлиха при введении их новорожденным мышам линии Swiss вызывали значительное увеличение селезенки у подопытных животных. Эта селезенка и послужила источником для выделения нового лейкомогенного вируса — вируса Френда. При введении новорожденным и взрослым мышам ряда линий он вызывает характерный лейкемический синдром — увеличение печени и селезенки с выраженными изменениями периферической крови. Заболевание описано как эритролейкемия или Эритробластоз.

Из асцитного варианта лимфобластомы Швартца — Скулмена выделен вирус, который при введении мышам-сосункам линии BALB вызвал у них увеличение селезенки и лимф, узлов. После пассирования на молодых мышах линии BALB патогенность вируса резко повысилась, и т. о. был получен еще один ныне хорошо известный и широко используемый штамм вируса экспериментального лейкоза — вирус Раушера. У взрослых мышей чувствительных линий вирус Раушера вызывает заболевание, по макро- и микроскопической картине не отличимое от эритробластоза, индуцированного вирусом Френда. У крыс вирусы Френда и Раушера вызывают лимфатические лейкемии.

Последующее изучение обоих этих вирусов показало, что популяции их гетерогенны и содержат два типа вирусных частиц: одни — дефектные, вызывающие опухолевую трансформацию гематопоэтических клеток, по не способные размножаться без вируса-помощника, другие —- несущие функции вируса-помощника. Последние представляют собой вирусы типа Гросса, вызывающие лимфолейкозы у мышей и крыс, или вирусы, вызывающие миелоидную лейкемию мышей.

Вирус лейкоза Кирштайна изолирован из спонтанной лимфомы тимуса старых мышей линии СЗН. Поражения, вызванные этим вирусом, сходны с заболеванием при лейкозе Раушера и Френда; у выживших мышей через 4—9 мес. развиваются лимфомы тимуса.

Вирус лейкоза Абельсона выделен от мышей линии BALB, инфицированных вирусом Молони. Он вызывает при введении новорожденным мышам лимфомы B-типа. Вирус может реплицироваться в клеточных культурах и способен вызывать морфол, трансформацию лимфоидных клеток B-типа in vitro. Компонент, ответственный за трансформацию лимфоидных клеток, является дефектным и требует для своей репликации вируса-помощника.

При инфицировании мышей линии CC57BR стандартными препаратами живой оспенной вакцины у них возникал острый Л. Последующее изучение показало, что Л. возникал в результате активации латентного лейкозного вируса мышей линии GG57BR (вируса Мазуренко). Этот вирус удалось выделить из лейкемических тканей и органов больных животных и вызвать с его помощью идентичное заболевание у новорожденных мышей. По своим иммунол, свойствам вирус Мазуренко близок к вирусам Л. мышей Раушера, Молони и Френда.

Помимо этих наиболее изученных лейкозных вирусов, описаны и другие вирусы, выделенные из различных перевиваемых опухолей мышей: это вирус Фрэнкса — из саркомы 37, вирус Стэнсли — из карциномы Эрлиха, вирус Степиной— Зильбера — из перевиваемой опухоли молочной железы мышей линии СЗНА.

Вирус Л. кошек (FeLV) является этиол, агентом лимфоидной лейкемии домашних кошек; в лаб. условиях вызывал лимфолейкоз у кошек и собак. Не исключено, что вирус FeLV — этиол, агент и других заболеваний кошек — миелопро-лиферативных поражений, инф. перитонита, атрофии тимуса, фибром и некоторых анемий. Вирус FeLV хорошо размножается в клеточных культурах, полученных от кошек и других видов животных, не вызывая в них каких-либо видимых изменений . В организме основное место размножения и, возможно, мишень трансформирующего действия — лимфоидные клетки костного мозга.

Все выделенные штаммы вирусов Л. кошек имели общий gs-антиген, но отличались по антигенам наружной мембраны. По этому признаку они были разделены на подгруппы А, В и С. Вирусы подгруппы А обычно встречаются в форме моноинфекции, в то время как вирусы подгрупп В и С часто встречаются в форме смешанной инфекции (А + В, А + С или А + В + С). Тип В, в отличие от других типов FeLV, in vitro имеет широкий спектр чувствительных клеток человека и различных животных для продуктивной инфекции.

Вирус FeLV широко распространен в популяции домашних кошек; более чем у 40% здоровых животных обнаруживались антитела к вирионным и вирусиндуцированным антигенам FeLV. В то же время частота спонтанного возникновения лейкемии у кошек не превышает 0,05%, возможно, в связи с высоким серо-положительным фоном популяции. Вирус передается горизонтально, основной источник вируса, по-видимому, слюна и моча зараженных животных. Индукция Л. при горизонтальной инфекции как котят, так и взрослых животных была подтверждена экспериментально. Антитела от инфицированных матерей передаются потомству, к-рое приобретает резистентность к онкогенному действию.

Из лейкозных клеток больных животных выделены характерные частицы С-типа, которые отнесены к вирусам Л. крупного рогатого скота; частота выделения таких частиц увеличивалась при обработке клеток фитогемагглютинином. В сыворотках больных животных в 90% случаев обнаруживаются антитела к антигенам вирусных частиц. Не удалось обнаружить каких-либо общих антигенов у частиц С-типа из лейкозных клеток коров с другими типами и группами С-типа онкорнавирусов млекопитающих. Значительно реже и в меньшем титре антитела обнаруживаются и у здоровых коров. При этом отмечена прямая зависимость между частотой случаев Л. в данном стаде и числом здоровых животных, у которых обнаружены антитела к вирусу. Антитела к вирусу так же, по-видимому, как и сам вирус, могут передаваться через молоко. Частицы С-типа, выделенные из лейкозных клеток крупного рогатого скота, вызывали лимфолейкозы у телят и лимфосаркомы у овец при введении их новорожденным животным.

В 1972 году от гиббона вида Hylobates lak со спонтанной лимфосаркомой был выделен онкорнавирус С-типа (GaLV), который при введении новорожденным гиббонам вызывал у них острую лимфобластическую лейкемию или заболевание, напоминающее хрон, миелоидную лейкемию человека. Имеется уже несколько близких между собой изолятов GaLV, выделенных от больных и здоровых гиббонов.

Вирус передается горизонтально; в сыворотках обезьян определенных колоний имеются антитела к нему.

Вирус GaLV антигенно и по свойствам сходен с вирусом SiSV, выделенным из спонтанной фибросаркомы шерстистых обезьян Нового Света. При экспериментальном введении вирус SiSV вызывает саркомы и фибросаркомы у нескольких видов обезьян. Вирус SiSV является дефектным, трансформирующим фибробласты; для репликации его необходим вирус-помощник. Таким помощником является вирус GaLV или какой-либо другой, сходный с ним. Имеются основания считать, что вирусы типа SiSV — GaLV произошли от эндогенных вирусов С-типа некоторых видов азиатских мышей.



Библиография.: Абрамов М. Г. Клиническая цитология, М., 1962, библиогр.; А р и н к и н М. И. К методике исследования при жизни костного мозга у больных с заболеванием кроветворных органов, Вестн, хир., т. 10, кн. 30, с. 57, 1927; Ашмарин Ю. Я. Поражения кожи и слизистых оболочек при ретикулезах, М., 1972, библиогр.; Бергольц В. М., Кисляк Н. С. и Еремеев В. С. Иммунология и иммунотерапия лейкоза, М., 1978, библиогр.; Воробьев А. И. и Бриллиант М. Д. Патогенез и терапия лейкозов, М., 1976, библиогр.; В о-р о н ц о в И. М. и Алексеев Н. А. Лейкозы у детей, Л., 1979; Гаврилов О. К. и др. Асептическое отделение для лечения больных острыми лейкозами, Сов. мед., JSis 9, с. 127, 1977, библиогр.; Кисляк Н. С., Мах оно в а Л. А. и Ивановская T. Е. Клиническое течение и лечение острого лейкоза у детей, М., 1972, библиогр.; Ковалева Л. Г. Острые лейкозы, М. ,1978; Коробчен-к о 3. А. и др. Организация асептических палат для больных агранулоцито-зом, Пробл, гематол, и перелив, крови, т. 16, .V 2, с. 58, 1971; Л о р и e Ю. И., и др. О клинических особенностях и лечении острых лейкозов, в кн.: Новое в гематол., иод ред. А. И. Воробьева и Ю. И. Лорие, с. 50, М., 1974, библиогр.; M о р а в и т ц П. Болезни крови и кроветворных органов, пер. с нем., Пг., 1916; Морозова В. Т. Лабораторная диагностика лейкозов, Л., 1977, библиогр.; Новикова Э. 3. и Б у д а в а-р и К. Ю. Рентгенологическая картина пневмоний при гемоцитобластозе, Вестн, рентгенол, и радиол., № 2, с. 40, 1970; Петров Н. С. Хронический мие-лолейкоз, Л., 1974, библиогр.; П о т о ц-к и й И. И. Заболевания кожи при лейкозах, Киев, 1978; Славянский К. О лейкемии, Мед. вестн., № 26, с. 244, № 27, с. 252, 1867; Файнштейн Ф. и др. Хронический лимфолейкоз, Тбилиси, 1976, библиогр.; Файнштейн Ф. Э. идр. Лечение больных острыми лейкозами в асептических условиях, Пробл, гематол, и перелив, крови, т. 23, № 5, с. 31, 1978; Хохлова М. П. и др. Характеристика заболеваемости ге-мобластозами на различных территориях Советского Союза (по данным выборочных исследований), там же, № 1, с. 3; Щ а с-тный А. И. Материалы для патологической анатомии левкемии, дисс., Спб., 1876; Amromin G. D. Pathology of leukemia, N.Y.—L., 1968; A u r R. J. a. o. Comparison of two methods of preventing central nervous system leukemia, Blood, v. 42, p. 349, 1973; B 1 u e f a r b S. M. Leukemia cutis, Springfield, 1960; B y-h a r d t R. W., B r а с e K. C. a. W i e r-n i k P. H. The role of splenic irradiation in chronic lymphocytic leukemia, Cancer (Philad.), v. 35, p. 1621, 1975; Court-Brown W. M. a. Doll R. Leukaemia and aplastic anaemia in patients irradiated for ankylosing spondylitis, L., 1957; E h r 1 i с h P. Leukaemie, в кн.: Specielle Path. u. Ther., hrsg. v. H. Nothnagel, Bd 8, T. 1, S. 161, Wien, 1901;FreireichE. J. a. F r e i E. Recent advances in acute leukemia, Progr. Hemat., v. 4, p. 187, 1964, bibliogr.; Friedreich N. Ein neuer Fall von Leukamie, Virchows Arch. path. Anat., Bd 12, S. 37, 1857; G o g u e 1 A., Cavigneaux A. et Bernard J. Les leucemies benzeniques de la region parisienne entre 1950 et 1965, Nouv. Rev. frang.Hemat., t. 7, p. 465, 1967; G u n z F. a. Baikie A. Leukemia, N.Y., 1974; Holland J. F. a. G 1 i d e w e 11 O. Chemotherapy of acute lymphocytic leukemia of childhood, Cancer (Philad.), v. 30, p. 1480, 1972; Immunological diagnosis of leukemias and lymphomas, ed. by S. Thier-felder а. о., B., 1977; Miller R. W. Relation between cancer and congenital defects, an epidemiologic evaluation, J. nat. Cancer Inst., v. 40, p. 1079, 1968, bibliogr.; Roberts P. D. a. Forster P.M. Chronic lymphocytic leukaemia associated with acute myelomoncytic leukaemia, Brit. J. Haemat., v. 25, p. 203, 1973; Spiers A. S. D. a. Firth J. L. Treating the nervous system in acute leukaemia, Lancet, v. 1, p. 433, 1972; Thomas E. D. a. o. Current status of bone marrow transplantation for aplastic anemia and acute leukemia, Blood, v. 49, p. 671, 1977, bibliogr.; T o u g h I. M. a. o. Cytogenetic studies in chronic myeloid leukaemia and acute leukaemia associated with monogolism, Lancet, v. 1, p. 411, 1961; Virchow R. Weisses Blut und Milztumoren, Med. Z., Bd 15, S. 157, 1846, Bd 16, S. 9, 1847; Ziegler K. Experimentelle und klinische Untersuchungen tiber die Histogenese der myeloiden Leukamie, Jena, 1906.

Патологическая анатомия Л. — Глузман Д. Ф. Диагностическая цитохимия гемобластозов, Киев, 1978; Ивановская Т. Е. Терапевтически обусловленный патоморфоз острого лейкоза у детей, Педиатрия, № 7, с. 17, 1970; Краев-с к и й H. A., H e м e н o в а H. М. и Хохлова М. П. Патологическая анатомия и вопросы патогенеза лейкозов, М., 1965, библиогр.; H e м e н о в a H. М. и Протасова Т. Г. К патологической анатомии миелофиброза, Тер. арх., т. 46, Na 8, с. 29, 1974, библиогр.; С e м е-нова-Тян-Шанская В. В. Острый лейкоз и нервная система, Л., 1963; Соболева А. Д. Патологическая анатомия легких при лейкозе, Новосибирск, 1964, библиогр.; X и т ц о в Г. А. Морфологическая и гистоферментативная характеристика костного мозга при бластном кризе хронического миелолейкоза, Вопр., онкол., т. 24, № 1, с. 24, 1978; Xохлова М. П. и Попов В. М.Особенности патогистологии острого лейкоза при применении комбинированной полихимиотерапии, в кн.: Вопр. Эксперим. и клин, лейкозологии, под ред. О. К. Гаврилова, с. 98, М., 1976; Цитологические аспекты заболеваний системы крови, под ред. Э. И. Терентьевой и Г. И. Козинца, М., 1978, библиогр.; Чумаков А. М. Патологическая анатомия сепсиса у детей, больных острым лейкозом, Арх. патол., т. 39, № 12, с. 29, 1977; Chi С. H. а. о. Autopsy findings in leukemia, Scand. J. Haemat., v. 17, p. 251, 1976; I t o E. Histopathological studies on leukaemic liver and spleen, with special reference to the sizes of leukemia cells infiltrating the liver, Yonago Acta med., v. 14, p. 106, 1970; Rubinstein L. J. a. o. Disseminated necrotizing leukoencephalopathy, a complication of treated central nervous system leukemia and lymphoma, Cancer, v. 35, p. 291, 1975; Rywlin A.M., Ortega R. S. a. Dominguez C. J. Lymphoid nodules of bone marrow, normal and abnormal, Blood, v. 43, p. 389, 1974; Simone J. V., Holland E. a. Johnson w. Fatalities during remission _of childhood leukemia, ibid., v. 39, p. 759,1972; Вълков И. Левкози — патоморфология и морфогенеза, София, 1969, библиогр.; W о 1 k R. W. а. о. The incidence of central nervous system leukemia in adults with acute leukemia, Cancer, v. 33, p. 863, 1974; ZittounR., Die-bold J. et Gorin N. C. Leucemies aiguSs avec my£lofibrose, Nouv. Rev. franc. Hemat., t. 12, p. 229, 1972.

Экспериментальные Л. — Бергольц В. М. Проблема лейкоза, М., 1973, библиогр.; Бергольц В. М. и Румянцев Н. В. Сравнительная патология и этиология лейкоза человека и животных, М., 1966, библиогр.; Гольдберг Е. Д. Лейкозы и радиация, Томск, 1963; К рае в с кий Н. А. Бластомо-генное действие радиоактивного стронция, в кн.: Сов. ученые об опасности испытаний ядерного оружия, под ред. А. В. Лебединского, с. 111, М., 1959; Лаптева-Попова М.С. и Краев с к и й Н. А. К патогенезу аплаетиче-ских состояний органов кроветворения, Пробл, гематол, и перелив, крови, т. 4, № 12, с. 3, 1959, библиогр.; Модели и методы экспериментальной онкологии, под ред. А. Д. Тимофеевского, с. 128, 200, М., 1960, библиогр.; Неменова H. М. и Хохлова М. П. К патологической анатомии экспериментального лейкоза, в кн.: Совр, пробл. гематол, и перелив, крови, под ред. А. А. Багдасарова, в. 29, с. 159, М., 1954; Погосянц E. Е. и Киселева Н. С. Опухолевые штаммы, поддерживаемые в Институте экспериментальной и клинической онкологии АМН СССР, Вопр, онкол., т. 9, № 8, с. 103, 1963, библиогр.; Раушенбах М. О. Экспериментальные исследования лейкозов, М., 1956, библиогр.; Роль эндогенных факторов в развитии лейкозов, под ред. М. О. Раушенбаха, М., 1974; Стрельцова В. Н. Развитие лейкозов под влиянием ионизирующей радиации, Мед. радиол., т. 4, № 12, с. 66, 1959; Шабад Л. М. Эндогенные бластомогенные вещества, М., 1969, библиогр.; E n g e 1 b- reth-Ho lm J. Spontaneous and ехрегь mental leukaemia in animals, Edinburgh— L., 1942; Kaplan H. S. Leukemia and lymphoma in experimental and domestic animals, Ser. Haematol., v. 7, p. 94, 1974, bibliogr.; Radiation-induced leukemogene-sis and related viruses, ed. by Y. F. Dup-lan, Amsterdam, 1977.

Вирусные Л. — Агеенко А. И. Механизмы вирусного онкогенеза, М., 1978.




Популярные статьи

Источник: Большая Медицинская Энциклопедия (БМЭ), под редакцией Петровского Б.В., 3-е издание