КАЛЬЦИФЕРОЛЫ

КАЛЬЦИФЕРОЛЫ (витамины группы D) — группа родственных химических соединений, обладающих антирахитической активностью. В хим. отношении К. являются стероидами, производными циклопентанпергидрофенантрена и отличаются друг от друга структурой боковой алифатической цепи.

К.— бесцветные кристаллические соединения, не растворимые в воде, хорошо растворимые в маслах и органических растворителях (спирт, эфир и др.), обладают характерным максимумом поглощения при 265 нм, вращают плоскость поляризованного света вправо. К. весьма чувствительны к действию света и кислорода воздуха, особенно при нагревании. В связи с этим препараты К. следует хранить на холоду, в темном стекле, под вакуумом или инертным газом.

К. образуются в результате фото-изомеризации соответствующих провитаминов: провитамином холекальциферола является 7-дегидрохолестерин, образующийся из холестерина; провитамином эргокальциферола — эргостерин, присутствующий в растениях и микроорганизмах. При промышленном получении К. путем фотооблучения провитаминов наряду с К. образуется ряд побочных продуктов, в частности люмистерин и тахистерин.

Основные функции К. в организме связаны с обеспечением транспорта ионов кальция и фосфора через биол, мембраны. Выделяют три процесса, участие в которых К. может считаться достаточно обоснованным: 1) перенос кальция и фосфора через эпителиальные клетки слизистой оболочки тонкой кишки в процессе их всасывания; 2) мобилизацию кальция из скелета путем рассасывания предобразованной костной ткани; 3) реабсорбцию фосфора и кальция в почечных канальцах.

Хотя основным патоморфол, следствием недостаточности витамина D является нарушение минерализации костной ткани, тем не менее убедительные доказательства непосредственного участия К. в процессах кальцификации отсутствуют. По мнению большинства исследователей, дефекты минерализации при рахите обусловлены снижением концентрации кальция и фосфора в плазме крови вследствие нарушения находящихся под контролем К. процессов всасывания этих элементов в кишечнике, их мобилизации из костной ткани и реабсорбции в почках.

Обмен кальциферолов

Холекальциферол образуется в организме из 7-дегидрохолестерина при облучении кожи ультрафиолетовым светом с длиной волны 280—320 нм. К. могут поступать в организм в виде мед. препаратов, принимаемых с профилактической или лечебной целью.

Химическая структура кальциферолов, их провитаминов и продуктов обмена: I — эргостерин (провитамин D2); II — эргокальциферол (витамин D2); III — 7-дегидрохолестерин (провитамин D3); IV — холекальциферол (витамин D3); V — 25-оксихолекальциферол (25-оксивитамин D3); VI — 1,25-диоксихолекальциферол (1,25-диоксивитамин D3).

К. выполняют свои специфические функции в обмене веществ не в виде холе- и эргокальциферола, а в форме образующихся из них в организме активных метаболитов.

К. всасываются в тонкой кишке и с хиломикронами поступают в печень, где подвергаются гидроксилированию, в результате к-рого холекальциферол превращается в 25-оксихолекальциферол, а эргокальциферол в 25-оксиэргокальциферол. Это превращение катализирует 25-гидроксила за К., локализованная в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов. В норме концентрация 25-оксикальциферолов в плазме крови составляет 10—20 нг/мл, снижаясь при рахите и повышаясь у лиц, получающих высокие дозы К.

25-оксикальциферолы, поступая в почки, подвергаются дальнейшим превращениям с образованием ряда метаболитов, важнейшим из которых является 1,25-диоксихолекальцифе-рол. Его образование из 25-оксихолекальциферола катализирует фермент 1альфа-гидроксилаза 25-оксихолекальциферола, расположенная в митохондриях эпителиальных клеток почечных канальцев. Аналогичным образом из 25-оксиэргокальциферола образуется 1,25-диоксиэргокальциферол.

1,25-диоксихолекальциферол и 1,25-диоксиэргокальциферол являются основной функционально активной формой К., непосредственно ответственной за осуществление функций витамина D в процессах трансмембранного переноса кальция и фосфора. Большинство исследователей рассматривает 1,25-диоксихо-лекальциферол как важнейший гормон, участвующий в поддержании гомеостаза кальция и фосфора. С этой точки зрения К., из которых в организме образуются 1,25-диоксикальциферолы, являются прогормонами. Молекулярный механизм действия 1,25-диоксикальциферолов связан с осуществлением в биол, мембранах структурных изменений, придающих им способность к транспорту кальция. Важная роль в этих механизмах принадлежит синтезу белков, связывающих и транспортирующих кальций, в частности кальцийсвязывающего белка, локализованного на микроворсинках всасывающих клеток слизистой оболочки тонкой кишки. Синтез 1,25-диоксикальциферолов в почках строго регулируется по механизму обратной связи в зависимости от потребности организма в кальции и фосфоре. Важнейшими факторами, регулирующими биосинтез 1,25-диоксикальциферолов, являются концентрация кальция и фосфора в плазме крови и уровень секреции паратиреоидного гормона, который по отношению к 1,25-диоксикальциферолам является тропином, стимулирующим их синтез. Концентрация 1,25-диоксикальциферолов в плазме крови очень низка и составляет 0,03— 0,04 нг/мл.

К. и продукты их обмена не накапливаются в органах и тканях в значительных количествах, за исключением жировой ткани, к-рая, по-видимому, может их депонировать; они выводятся из организма гл. обр. с калом, отчасти в неизмененном виде, отчасти в форме лишенных антирахитической активности окисленных продуктов типа желчных к-т и их конъюгатов.

Биол, активность К. измеряется в международных (интернациональных) единицах (ME). 1 ME соответствует антирахитической активности 0,025 мкг кристаллического эрго- или холекальциферола на крысах; соответственно 1 мкг эрго- или холекальциферола содержит 40 ME.

Биол, активность эргокальциферола и холекальциферола для человека и большинства животных одинакова, за исключением цыплят и некоторых видов человекообразных обезьян, в отношений которых активность холекальциферола в несколько раз превышает активность эргокальциферола.

Биол, активность 25-оксикальциферолов в 1,5—2 раза, а 1,25-диоксикальциферолов в 5—10 раз превышает активность исходных К.

Потребность человека в витамине D при достаточной и регулярной инсоляции обеспечивается за счет фотохим. образования К. в коже. Для детей, беременных женщин и кормящих матерей потребность в витамине D определена в 400—500 ME, на Крайнем Севере эти нормы повышаются до 1000 ME для беременных и кормящих, а для детей до 2000 ME. Содержание К. в продуктах питания невелико (табл. 1). В связи с добавлением в ряде случаев значительных количеств К. в рацион с.-х. животных, в частности цыплят, содержание К. в их мясе и других продуктах может существенно возрастать и быть источником избыточного поступления К. в организм человека.

Недостаточное образование или поступление в организм К. является одной из причин рахита (см.). Наряду с этим в патогенезе рахита существенная роль может принадлежать нарушениям образования и функционирования активных форм К. в организме. Временное несовершенство у детей первого года жизни ферментных систем, осуществляющих синтез 25-окси- и 1,25-диоксихолекальциферола, а также транспортных механизмов, участвующих во всасывании кальция и фосфора, может приводить к появлению некоторых симптомов рахита даже при нормальном поступлении в организм К.

Нарушение синтеза 1,25-диоксикальциферолов в почках является причиной ренальных остеодистрофий при хрон, почечной недостаточности (см. Нефрогенная остеопатия). Нарушение обмена К., обусловленное генетическим дефектом синтеза 1,25-диоксихолекальциферола, лежит в основе врожденного витамин D-зависимого рахита, не поддающегося лечению обычными дозами витамина D. Отдельные виды нарушений обмена витамина D у детей представлены в таблице 2.

Для оценки обеспеченности человека К. исследуют концентрацию кальция и фосфора, а также 25-оксикальциферолов в сыворотке или плазме крови.

Препараты кальциферолов

К группе специфических противорахитных лекарственных препаратов К. относятся несколько разновидностей, среди которых наибольшее практическое значение имеют эргокальциферол (витамин D2) и холекальциферол (витамин D3).

Мед. промышленность выпускает следующие препараты: 0,5%, 0,125% и 0,0625% р-ры эргокальциферола в масле (200 000 ME/мл, 50 000 ME/мл и 25 000 ME/мл); масляный р-р эргокальциферола в желатиновых капсулах (500 или 1000 ME в штуке); 0,5% р-р эргокальциферола в спирте (200 000 ME/мл); драже эргокальциферола (500 ME в 1 штуке).

Препараты К. являются специфическими леч. и профилактическими средствами, применяемыми для профилактики и лечения рахита (см.). Однако широкий спектр биохим, активности К. позволяет использовать их и при некоторых других заболеваниях. При туберкулезной волчанке кожи, слизистых оболочек носа и ротовой полости препараты К. применяют с хорошим терапевтическим эффектом самостоятельно и в комбинации с другими методами лечения. Для лечения врожденного витамин D-зависимого рахита, а также ренальных остеодистрофий используют препараты 1,25-диоксихолекальциферола, а также его синтетического аналога 1-альфа-оксихолекальциферола. Препараты К. показаны также при тетании на почве нарушения функции паращитовидных желез.

Применение препаратов витамина D2 противопоказано при активных формах туберкулеза легких, заболеваниях жел.-киш. тракта, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, острых и хрон, заболеваниях печени, органических поражениях сердца и недостаточности кровообращения.

При назначении К. с леч. целью лицам пожилого возраста необходимо учитывать, что такие препараты, повышая содержание холестерина в крови и усиливая отложения солей кальция в организме, могут способствовать развитию атеросклероза.

К. в дозах, существенно превышающих физиол, потребность, обладают высокой токсичностью, вызывая развитие D-гипервитаминоза с гиперкальциемией и кальцификацией внутренних органов и тканей (почек, аорты, сердца), что ведет к нарушениям их функции (см. Гипервитаминозы). Выраженные клин, симптомы D-гипервитаминоза обнаруживаются обычно при приеме от одного до нескольких миллионов ME витамина D. Большие различия в индивидуальной чувствительности к токсическому действию К. и наличие у части детей повышенной чувствительности к этому действию не позволяют надежно установить предельно допустимую дозу этого витамина. В связи с этим большинство исследователей полагают, что, за исключением особых случаев лечения витамин D-зависимых или резистентных форм рахита, потребление К., учитывая все источники их поступления, не должно превышать 400— 1200 ME в сутки.


Таблица 1. СОДЕРЖАНИЕ КАЛЬЦИФЕРОЛОВ В НЕКОТОРЫХ ПИЩЕВЫХ ПРОДУКТАХ

Продукт

Содержание кальциферолов в ME/г или ME /мл

Жир печени трески

50-350

Жир печени тунца

40 000-60 000

Масло сливочное*

0,4-3,2

Молоко коровье*

0,04-0,2

Молоко или масло коров, получающих витамин D

В 2—10 раз богаче обычного

Мясо цыплят, получающих рацион с добавкой витамина D

0,8

Печень цыплят, получающих рацион с добавкой витамина D

3,5-4

Печень быка*

0,4

Сухие пивные дрожжи после облучения

1000-5000

Яйца куриные:

желток*

1,5-4,5

желток при добавке в корм птиц витамина D

30-90

* Если животные не получали дополнительно витамина D.


Таблица2. КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА КАЛЬЦИФЕРОЛОВ У ДЕТЕЙ И МЕТОДЫ ИХ ЛЕЧЕНИЯ

Заболевание, синдром

Возраст, в котором наступают клинические проявления

Характер биохимического дефекта, тип наследования

Клинические проявления

Данные лабораторного исследования

Методы лечения

Гипофосфатемический витамин D-резистентный рахит (фосфатдиабет)

1 г. 3 мес.— 1г. 6 мес.

Дефект реабсорбции неорганического фосфора почечными канальцами, нарушение всасывания кальция в тонкой кишке. Доминантный тип наследования, сцепленный с X-хромосомой

Мышечная гипотония нижних конечностей. Выраженная, прогрессирующая варусная деформация нижних конечностей. Грубые бокаловидные деформации метафизов. Искривления и утолщения трубчатых костей за счет одностороннего (чаще медиального) утолщения коркового слоя периоста. Рахитические «браслетки» на кистях рук

Гипофосфатемия, гиперфосфатурия, повышенная активность щелочной фосфатазы

Большие дозы витамина D (30— 100 тыс. ME в день), соли фосфора (1—3 г) и кальция (до 3 г) в течение всей жизни

Витамин D-дефицитный рахит

1,5—3 мес.

Нарушение фотоизомеризации 7-дегидрохолестерина под влиянием УФО. Недостаточное поступление витамина D с пищей

Изменения со стороны ц. н. с. (раздражительность, плаксивость, нарушение сна, потливость), снижение аппетита, мышечная гипотония. Костные изменения: краниотабес, увеличенные лобные и теменные бугры, рахитические «четки» и «браслетки», иногда деформация длинных костей нижних конечностей

Гипокальциемия, гипофосфатемия, гипераминоацидурия, метаболический ацидоз, повышенная активность щелочной фосфатазы

Витамин D под контролем экскреции кальция с мочой

Псевдодефицитный витамин D-зависимый рахит

1,5—3 мес.

Нарушение превращения витамина D в 1,25-диоксихолекальциферол

Клинические проявления те же, как и при витамин D-дефи-цитном рахите

Гипокальциемия, гипераминоацидурия, повышенная активность щелочной фосфатазы

10—40 тыс. ME витамина D или 1 — 1,5мкг 12-оксихолекальциферола в день

Синдром де Тони—Дебре—Фанкони (глюкоаминофосфатдиабет)

2 г. 6 мес.— 3 г.

Нарушение функции проксимальных почечных канальцев и как следствие-дефект реабсорбции фосфата, глюкозы, аминокислот, бикарбоната и калия. Аутосомно-рецессивный тип наследования

Беспричинные подъемы температуры. Мышечные боли. Артериальная гипотензия, изменения в миокарде на ЭКГ. Увеличение размеров печени, склонность к запорам. Полиурия, полидипсия. Прогрессирующие множественные деформации костей

Гиперфосфатурия, меллатурия, гипераминоацидурия, гипофосфатемия, повышенная активность щелочной фосфатазы. Метаболический ацидоз

Большие дозы витамина D, меры борьбы с ацидозом



Библиография: Бременер С, М. Витамины и их клиническое применение, М., 1966, библиогр.; Витамины, под ред. М. И. Смирнова, с. 89, М., 1974, библиогр.; Спиричев В. Б. Патогенез и профилактика рахита в свете современных представлений об обмене и механизме действия витамина D, Педиатрия, № 12, с. 69, 1977, № 1, с. 70, 1978; Физиология всасывания, под ред. В. И. Черниговского, с. 152, Л., 1977; Шилов П. И. и Яковлев Т. Н. Основы клинической витаминологии, Л., 1974, библиогр.; De LucaH.F. Recent advances in our understanding of the vitamin D endocrine system, J. Lab. clin. Med., v. 87, p. 7, 1976, bibliogr.; Fermente, Hormone, yitamine, hrsg. v. R. Ammon u. W. Dir-scherl, Bd 3, T. 1, S. 222, Stuttgart, 1974; Norman A. W. Gegenwartige Vorstel-lungen zum biochemischen Wirkungsmecha-nismus von Vitamin D, Munch, med. Wschr., S. 1585, 1974, Bibliogr.




Популярные статьи

Источник: Большая Медицинская Энциклопедия (БМЭ), под редакцией Петровского Б.В., 3-е издание