ЖЕЛЕЗОРЕФРАКТЕРНАЯ АНЕМИЯ

ЖЕЛЕЗОРЕФРАКТЕРНАЯ АНЕМИЯ (железо + нем. refraktar невосприимчивый; анемия; син.: сидероахрестическая анемия, сидеробластная анемия, рефрактерная анемия с сидеробластным костным мозгом, рефрактерная анемия с сидеробластозом, железонасыщенная анемия)— обширная группа анемических состояний, для которых характерны высокое содержание сывороточного железа, костномозговой сидеробластоз и рефрактерность к лечению железом.

Классификация

Различают наследственные Ж. а. (тип «Бьеркманн») и приобретенные. Приобретенные делятся на первичные (тип «Гейльмейер») и вторичные. К вторичным Ж. а. относятся: а) симптоматические анемии — при системных заболеваниях крови, гемоглобинопатиях, злокачественных новообразованиях, ревматизме, коллагенозах, гипотиреозе, хрон, алкоголизме, свинцовой интоксикации, поздней кожной порфирии; б) пиридоксин(B6)-респонсивные анемии (пиридоксинзависимые), включая пиридоксин(B6)-дефицитные; в) медикаментозно-индуцированные анемии.

Этиология и патогенез

Этиология и патогенез связаны с нарушением активности ферментных систем, участвующих в биосинтезе гема. При наследственной форме, передаваемой по рецессивному, сцепленному с полом типу, установлено нарушение синтеза гема на этапе образования протопорфирина из копропорфирина, что доказывается повышенной аккумуляцией копропорфирина и пониженным содержанием протопорфирина в эритроцитах больных. Не исключена возможность нарушений и на других этапах синтеза гема, в частности на этапе образования дельта-аминолевулиновой к-ты (дельта-АLA) из альфа-амино-бето-кетоадипиновой к-ты, что может быть связано со снижением активности дельта-АLA-синтетазы.

Причина приобретенных первичных Ж. а. неизвестна. Отмечено нарушение синтеза гема на предпоследнем этапе — образования его из протопорфирина и железа, подтверждаемое обнаружением повышенного содержания свободных протопорфиринов в эритроцитах больных (до 300 мкг% вместо 16—50 мкг% в норме), что может быть обусловлено снижением активности гем-синтетазы. При приобретенных вторичных формах (симптоматических и пиридоксинреспонсивных анемиях) считают, что чаще происходит нарушение синтеза гема на последнем этапе— извлечения железа из митохондрий эритробластов (и ранних стадий ретикулоцитов); это связывают со сниженной активностью пиридоксальфосфата — активной формы пиридоксина (витамина B6). В таких случаях, как правило, отмечается положительный терапевтический эффект от введения пиридоксина (или пиридоксаль-фосфата), что позволяет рассматривать эти формы как пиридоксинреспонсивные. В части случаев (примерно 20% всех пиридоксинреспонсивных анемий) патогенез может быть связан с алиментарной недостаточностью пиридоксина (витамина B6); при сочетании с другими признаками B6-гиповитаминоза (дерматит, глоссит, нейропатии, конвульсии) они могут быть отнесены к истинным пиридоксин(В6)-дефицитным анемиям. Нарушение синтеза гема на том или ином этапе и, следовательно, нарушенная утилизация железа (собственно сидероахрезия) являются причиной как неэффективного эритропоэза (дизэритропоэза), ведущего к развитию анемии (см. Дизэритропоэтическая анемия), так и избыточного отложения в тканях и органах неиспользуемого железа, что ведет к развитию вторичного гемосидероза (см.).

Роль некоторых медикаментов — туберкулостатических препаратов (ИНГА-17, изониазид, пиразинамид, циклосерин), химиопрепаратов (азатиоприн) и антибиотиков, напр. левомицетина, (хлорамфеникол), — в развитии тяжелой сидеробластной анемии гипохромного типа обусловлена антагонистическим действием по отношению к пиридоксину. Избирательность поражения, носящая семейный характер (известны случаи заболевания братьев, принимавших одни и те же лекарства), объясняется латентным генетическим нарушением метаболизма витамина B6 (возможно, в стадии превращения пиридоксина в пиридоксаль-фосфат), усиливающимся под влиянием терапевтических доз лекарств — антагонистов пиридоксина.

Патологическая анатомия

Патологоанатомическая картина сидероахрестических анемий характеризуется гемосидерозом органов. Особенно большие отложения железа обнаруживаются в печени (как в гепатоцитах, так и в ретикулярных клетках), поджелудочной железе, миокарде, костном мозге, почках, надпочечниках, щитовидной железе, яичках, в меньшей степени — в селезенке. Гемосидероз связан с нарушением метаболизма железа. Степень его может усиливаться от повторных гемотрансфузий. Следствием длительного гемосидероза являются вторичные склеротические изменения органов — микронодулярный цирроз печени (см. Циррозы печени), гломерулосклероз (см. Гломерулонефрит]), диффузный миокардиосклероз (см. Кардиосклероз) и др.

Клиническая картина

Наследственные Ж. а. встречаются почти исключительно у мальчиков и молодых мужчин; приобретенные первичные формы чаще у пожилых лиц (старше 50 лет) обоего пола, вторичные — в любом возрасте. У больных Ж. а. отмечается бледность видимых слизистых оболочек и кожных покровов, иногда субиктеричность, пигментация отдельных участков кожи (за счет гемосидероза), в редких случаях фотодерматоз (за счет порфирии). Примерно у половины больных увеличены печень и (или) селезенка. Лимф, узлы, как правило, не увеличены. В связи со вторичным гемосидерозом органов (чаще у больных, получающих систематические гемотрансфузии) развиваются симптомы цирроза печени, поражения поджелудочной железы (сахарный диабет), сердечная недостаточность. Проявления симптоматических форм определяются также особенностями основного заболевания. Течение Ж. а. хроническое, длительность приобретенных анемий — от 1 года до 5—10 лет.

Наследственные Ж. а. проявляются выраженной гипохромной эритроцитов (при нормальном или близком к норме числе эритроцитов содержание гемоглобина не превышает 7—8 г%, а цветной показатель равен 0,4—0,5), гиперсидеремией, присутствием кольцевидных сидеробластов в костном мозге, повышенным содержанием копропорфирина при снижении протопорфирина.

Рис. 2. Микропрепарат крови при железорефрактерной анемии: видны эритроциты с базофильной зернистостью.

Для картины крови приобретенных Ж. а. характерна выраженная анемия (возможно снижение гемоглобина до 3 г%, числа эритроцитов до 1 млн. в 1 мкл), чаще гипохромномикроцитарного, реже нормохромно-макроцитарного характера. Процент ретикулоцитов в пределах нормы или снижен, редко слегка повышен. Средний объем эритроцитов нормален или немного увеличен (за счет макроцитов). Нередко отмечается клеточный диморфизм с наличием двух популяций эритроцитов: гипохромно-микроцитарной и нормохромно-макроцитарной. Встречаются эритроциты с базофильной пунктацией (рис. 2), особенно при свинцовой анемии, сидероциты, овалоциты, мишеневидные эритроциты. У некоторых больных повышено содержание малых фракций гемоглобина (HbF, HbА2). Определяемое с помощью радиоактивного хрома (51Cr) время полураспада (T1/2) меченых эритроцитов укорочено или нормально. Укороченное время полураспада указывает на наличие компонента периферического гипергемолиза.

Нарушение использования железа на нужды эритропоэза (собственно сидероахрезия) проявляется высоким уровнем сывороточного железа (до 225—260 мкг%), почти полным (на 95%) насыщением сидерофиллина железом (независимо от гемо-трансфузий), ускорением клиренса плазмы (через 25—50 мин. вместо 90—100 мин. в норме) при внутривенном введении радиоактивного железа (59Fe), усилением кругооборота железа плазмы (1,5—5,9 мг на 100 мл цельной крови вместо 0,4—0,8 мг на 100 мл в норме) при сниженной инкорпорации железа в гем (в эритроидных клетках костного мозга и вышедших в циркуляцию эритроцитах определяется 15— 30% введенного 59Fe вместо 80—90% в норме), при сниженной фиксации 59Fe костным мозгом (пониженная радиоактивность над тазовой областью) и повышенной фиксации радиоактивного железа в печени. Десфераловая проба (см. Гемосидероз) резко положительна (увеличение железа в моче после однократного введения 500 мг десферала).

Содержание порфиринов в эритроцитах отражает характер нарушения порфиринового обмена. В то время как при наследственной форме в эритроцитах отмечается повышенное содержание копропорфирина при снижении протопорфирина, приобретенные формы характеризуются высоким содержанием в эритроцитах протопорфирина, что соответствует нарушению гемообразования на предпоследнем этапе.

Рис. 3. Микропрепарат костного мозга при железорефрактерной анемии: 1 — грубозернистый кольцевидный сидеробласт; 2 — грубозернистые сидероциты.

Костный мозг (по данным пункции грудины) характеризуется абсолютным преобладанием эритроидных клеток. Соотношение лейко/эритро извращено, составляя 1:1 — 0,3 : 1. Среди эритробластов преобладают базофильные и полихроматофильные формы при почти полном отсутствии оксифильных форм. Встречаются PAS-положительные (содержащие гликоген) мегалобластоиды. Подавляющее большинство (до 95%) эритроидных клеток представляют собой сидеробласты, среди которых преобладают кольцевидные формы с грубой, располагающейся перинуклеарно зернистостью, содержащей ионизированное (негемовое) железо (рис. 3). По данным электронной микроскопии, железосодержащий пигмент обнаруживается в цитоплазме и митохондриях сидеробластов в виде мелкодисперсного ферритина, а также в виде более крупных агрегатов («железоносный мицелий»).

При трепанобиопсии (см.) подвздошной кости обнаруживается гиперплазия кроветворной ткани за счет эритроидных форм, а также гемосидероз.

Количественная диспропорция между эритроидной гиперплазией костного мозга и снижением абсолютного числа поступающих в циркулирующую кровь эритроцитов (ретикулоцитов) является морфол, выражением дизэритропоэза, свойственного Ж. а.

Диагноз

Диагноз ставится на основе характерных клинико-лабораторных симптомов и данных семейно-генетического исследования (при наследственной форме). Дифференциальный диагноз при гипохромном типе анемии проводится в основном с железо дефицитной анемией (табл.). Известные трудности представляет дифференциальный диагноз наследственной Ж. а. с малой формой бета-талассемии, для к-рой характерны более высокое содержание HbF и (или) HbА2 и наличие мишеневидных эритроцитов в крови при меньшем числе кольцевидных сидеробластов в костном мозге, а также (при семейно-генетическом исследовании) гетерозиготное носительство гена талассемии у родителей пробанда (см. Талассемия). Необходимо проводить дифференциальный диагноз с прелейкозными состояниями, когда начальная фаза лейкоз-ного процесса, протекающая с пониженной активностью внутриклеточных ферментов, участвующих в биосинтезе гемоглобина, проявляется в виде сидеробластной анемии с появлением в костном мозге атипических, мегалобластоидных форм эритробластов, имитирующих картину эритромиелоза. Лишь появление в костном мозге, а затем и в крови лейкозных бластов (чаще миелобластов) позволяет диагностировать ту или иную форму лейкоза (см.). При развитии вторичного гемосидероза сидероахрестическую анемию необходимо дифференцировать с первичным гемохроматозом (см.), который может быть отвергнут как в результате отсутствия характерных для него признаков (интенсивной диффузной пигментации покровов, полицирроза органов), так и по наличию не свойственных ему признаков (анемии, высокого костномозгового сидеробластоза, нарушения порфиринового обмена). Таблица. Дифференциально-диагностическая характеристика железодефицитных и железорефрактерных анемий

Виды анемий

Показатели

морфологические

биохимические

радиометрические

клинические

реакция на введение железа

в крови

в костном мозге

в крови

в моче

Патология эритроцитов

Патология эритрокариоцитов

сывороточное железо

железосвязывающая способность сыворотки

Насыщенность трансферрина

негемовое железо в эритроцитах

суточное выведение железа (десфераловая проба)

поступление 59Fe в костный мозг

Железодефицитные

Наличие микроцитов, аннулоцитов

Микронормобластов, сидеробластов меньше 20% или отсутствуют

Понижено

Высокая

Низкая

Понижено или отсутствует

Низкое или отсутствует

Ускорено

Трофическое изменение ногтей (койлонихия), извращение вкуса, обоняния

Введение железа эффективно (и показано)

Железорефрактерные

Наличие нормомакроцитов, сидероцитов, овалоцитов, мишеневидных эритроцитов

Макронормобластов, сидеробластов больше 80%, преобладают кольцевидные формы

Повышено

Низкая или отсутствует

Высокая, почти полная

Повышено

Высокое (гемосидероз тканей и органов)

Замедлено

Симптомы цирроза печени и поражения поджелудочной железы, сердечная недостаточность

Введение железа неэффективно (и противопоказано)

Лечение

Лечение зависит от формы Ж. а. При вторичных симптоматических анемиях показано лечение основного заболевания. При токсических формах, возникающих в связи с воздействием лекарственных препаратов, а также свинца, отмена лекарства или отстранение больного от влияния токсического агента (свинца) может привести к выздоровлению и без лечения. При наследственной (у 50% больных) и приобретенной пиридоксин-респонсивной форме исчезновение или уменьшение признаков анемии и гиперсидеремии достигается парентеральным введением витамина B6 в больших дозах (100—1000 мг в день) в виде 5% р-ра. В отдельных случаях, относящихся к истинным пиридоксин-дефицитным анемиям, полный гематол, эффект получают при введении минимальных доз пиридоксина (1—5 мг в день внутрь). У некоторых больных благоприятный эффект отмечается лишь при введении пиридоксаль-5-фосфата. Положительный эффект лечения выражается в быстром (через 5—7 дней) повышении количества ретикулоцитов, повышении гемоглобина, уменьшении сывороточного железа. С целью предотвращения рецидива болезни прием пиридоксина следует повторять через каждые 8—10 нед. У некоторых больных наследственной сидероахрестической анемией положительный эффект достигается назначением аденила в виде внутримышечных инъекций по 200—250 мг в день. При мегалобластном сдвиге эритропоэза показано дополнительное введение фолиевой к-ты, печеночного экстракта. Гормональная терапия (глюкокортикоиды, стероидные андрогены), спленэктомия неэффективны. С целью выведения излишков железа применяют железосвязывающие средства. Наиболее эффективно применение десферала (десферриоксамин, дефероксамин В). Систематическое введение этого препарата в дозах 500—1000 мг в день внутримышечно или внутрь (в капсулах во время приема пищи) ежемесячно в течение 10 дней способствует выведению железа из органов с мочой, а также через кишечник, оказывая одновременно ингибирующее влияние на энтеральную абсорбцию железа. В среднем ежедневная потеря железа с мочой при введении десферала составляет от 30 до 80 мг в день. В период лечения десфералом содержание аккумулированных в эритроцитах порфиринов снижается до нормальных цифр, что объясняется выведением из организма ионов железа, которые блокируют активные SH-группы ферментов, участвующих в синтезе гема. При тяжелых анемиях введение десферала сочетают с переливаниями эритроцитной массы.

Прогноз

Прогноз зависит от формы Ж. а. и эффективности проводимого лечения; в случае развития сердечной недостаточности прогноз неблагоприятный.

Профилактика

Применение витамина B6 в случаях использования препаратов, способных вызвать нарушение содержания пиридоксина. Соблюдение профилактических мероприятий на производстве при возможности свинцовой интоксикации.



Библиография: Берлинер Г. Б., Басова Т. П. и Менделеев И. М. К вопросу о вторичной сидероахрезии при хроническом миелоидном лейкозе, Пробл. гематол. и перелив, крови, т. 14, № 12, с. 35, 1969, библиогр.; Идельсон Л. И. Нарушения пор-фиринового обмена в клинике, Л., 1968, библиогр.; К а с с и р с к и й И. А. и Алексеев Г. А. Клиническая гематология, с. 207, М., 197 0, библиогр.; Турбина Н. С. и др. Случай сидеробластной анемии, Пробл, гематол, и перелив, крови, т. 20, № 8, с. 52, 1975; В j о rkmanS. E. Chronic refractory anemia with sideroblastic bone marrow, Blood, v. 11, p. 250, 1956; Bourne M. S., E 1 v e s M. W. a. I s г а ё 1 s М. С., Familial pyridoxine-responsive anaemia, Brit. J. Haemat., v. 11, p. 1, 1965; D j a 1 d e t t i М. а. о. Clinical and ultrastructural observations in primary acquired sideroblastic anemia, Nouv. Rev. frang. Hemat., t. 15, p. 637, 1975, bibliogr.; Heilmeyer L. u. Clotten R. Die Storungen der Por-phyrinsynthese bei den sideroachresti-schen Anamien, Schweiz, med. Wschr., S. 934, 1960, Bibliogr.; V e r w i 1- g h e n R. a. o. Antituberculous drugs and sideroblastic anaemia, Brit. J. Haemat., v. 11, p. 92, 1965, bibliogr.; W i n t r o b e М. М. а. о. Clinical hematology, Philadelphia, 1974; W o h-1 e r F. The treatment of haemochromato-sis with desferrioxamine, Acta haemat. (Basel),v. 30, p. 65, 1963, bibliogr.



Популярные статьи

Источник: Большая Медицинская Энциклопедия (БМЭ), под редакцией Петровского Б.В., 3-е издание