ГЛИКОГЕНОЗЫ

ГЛИКОГЕНОЗЫ (glycogenosis, ед. ч.; гликоген + -osis; син.: гликогенная болезнь, гликогенная аккумуляция) — группа наследственных энзимопатий, возникающих в связи с дефицитом ферментов, катализирующих процессы распада или синтеза гликогена, и характеризующихся избыточным его накоплением в различных органах и тканях.

Впервые больной гликогенозом был описан в 1910 г. Леревуайе (Lerevouillet). В 1928 г. Ван-Кревельд (S. van Creveld) описал клин, картину Г. I типа, а в 1929 г. Гирке (Е. von Gierke) патологоанатомическую картину этого заболевания, установив при нем накопление гликогена в печени и почках. Первое энзимол, исследование Г. выполнено в 1952 г. Помпе (I. G. Pompe).

Распространенность Г. в популяции составляет 1 : 40 000. Выделено 12 типов Г., наиболее полно изучены 9 (табл. 1); типы X (изолированный Г. сердца) и XI (дефицит фосфофруктокиназы), возможно, являются вариантами основных форм Г.

Типы гликогенозов

Различают три основные формы Г.: печеночную, мышечную и генерализованную.

Рис. 1. Микропрепарат печени: гликогенная инфильтрация гистиоцитов, отложение гликогена в ядрах (светлые точки). Окраска кармином Беста; X 495.
Рис. 1. Микропрепарат печени: гликогенная инфильтрация гистиоцитов, отложение гликогена в ядрах (светлые точки). Окраска кармином Беста; X 495.

Гликогеноз I типа

Гликогеноз I типа (болезнь Гирке, гепатонефромегальный Г.) связан с дефицитом активности глюкозо-6-фосфатазы печени и почек, что может быть установлено при жизни с помощью гистохим, исследования материала, полученного при биопсии этих органов. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. По клинической картине это заболевание относят к печеночной форме Г. Первые проявления его — отсутствие аппетита, рвота, гипогликемические судороги (комы), респираторный дистресс-синдром (см.), интермиттирующее повышение температуры, гепатомегалия, нефромегалия, стеаторея (см.), кетонурия (см. Ацетонурия) — выявляются сразу же после рождения или в грудном возрасте. С возрастом прогрессируют гепато- и нефромегалия за счет гликогенной инфильтрации (рис. 1), отставание в росте, диспропорция тела (большая голова, короткие шея и ноги), кукольное лицо, гипотония мышц; нарастает гипогликемический синдром натощак (больные вынуждены почти постоянно принимать пищу). Часто присоединяющиеся вторичные инфекции резко усиливают кетоацидоз (см. Ацидоз) и гипогликемию (см.) и нередко являются причиной смерти. Реже наблюдаются геморрагический синдром, кожный ксантоматоз. Нервно-психическое развитие удовлетворительное; половое созревание значительно задерживается. Состояние больных несколько улучшается в пубертатном периоде.

Биохим, нарушения: гипогликемия, кетоз, гиперлактацидемия, гиперлипемия, повышение в крови уровня неэстерифицированных жирных к-т , гликогена, холестерина, мочевой к-ты, нарушение почечного клиренса для ряда веществ. Обнаруживается интолерантность к глюкозе. Введение адреналина, глюкагона, галактозы вызывает значительную гиперлактацидемию, но не гипергликемию, т. к. глюкозо-6-фос-фатаза в печени отсутствует.

Окончательный диагноз ставится в результате исследования активности глюкозо-6-фосфатазы в печени путем прижизненной биопсии. Ван-Хоф (F. van Hoof) с соавторами в 1972 г. предложил для диагностики I типа Г. использовать меченную по 14C и 3H глюкозу.

Прогноз определяется степенью снижения активности фермента. Дети погибают от ацидотической комы или от интеркуррентных заболеваний.

Гликогеноз II типа

Гликогеноз II типа (болезнь Помпе, генерализованный гликогеноз, cardiomegalia glycogenica) развивается в связи с дефицитом кислой альфа-1,4-глюкозидазы. Наследование аутосомно-рецессивное, отмечается связь с частотой возникновения эндокардиального фиброэластоза [Динской (М. Y. Dinscoy) с соавт., 1965].

Рис. 2. Микропрепарат мышцы сердца: отложение гликогена (указано стрелками) в миокарде при гликогенозе II типа — болезни Помпе (PAS — реакция; х 500).
Рис. 2. Микропрепарат мышцы сердца: отложение гликогена (указано стрелками) в миокарде при гликогенозе II типа — болезни Помпе (PAS — реакция; х 500).

При патологоанатомическом исследовании обнаруживаются отложения гликогена во всех органах и тканях. Размеры сердца увеличены за счет гликогенной инфильтрации мышечных волокон (рис. 2). Органических изменений в клапанном аппарате сердца не отмечается. Отложение гликогена в мышечных волокнах языка нередко ведет к макроглоссии, в мышечных волокнах пилорического отдела желудка — к пилороспазму, в диафрагме и других дыхательных мышцах — к дыхательной недостаточности. Печень, селезенка и почки равномерно у величины. По клин, картине это заболевание относят к генерализованной форме Г. Первые симптомы выявляются через несколько дней или недель (до 6 мес.) после рождения: цианоз (общий и интермиттирующий), расстройство дыхания (ускоренное, поверхностное), беспокойство, апатия и адинамия. Позже присоединяются макроглоссия, миогипотония. Рано развивается гепатомегалия, пилороспазм. В дальнейшем ведущими в клин, картине становятся кардиомегалия (шаровидное сердце, изменения ЭКГ), одышка, бронхиты, ателектазы, гипостатические пневмонии, миодистрофия, гипорефлексия, бульбарные нарушения, спастические параличи. Отмечается отсутствие аппетита, задержка роста.

В сыворотке крови повышено содержание мочевой к-ты, глутамин-щавелево-уксусной трансаминазы и альдолазы; в мышцах, печени, лейкоцитах— дефицит кислой (лизосомальной) альфа-1,4-глюкозидазы, содержание гликогена в печени — 12%, в мышцах — 10%. Рано появляется генерализованное отложение гликогена.

Наряду с генерализованной формой встречаются случаи заболевания, вызванные дефицитом кислой альфа-глюкозидазы только в мышцах. В этих случаях болезнь, как правило, проявляется в более позднем возрасте и по клин, картине напоминает мышечные формы Г.

Решающим в диагностике является биохим, исследование ткани, полученной при биопсии. Генерализованный характер Г. II типа позволяет определять активность глюкозидазы в форменных элементах крови и в коже больного, а также в культуре клеток фибробластов кожи и мышц больного.

Возможна пренатальная диагностика, основанная на биохим, ис следовании клеток слущивающегося эпителия кожи плода, находящихся в амниотической жидкости.

Прогноз при генерализованной форме неблагоприятный, больные погибают на первом году жизни от сердечной или дыхательной недостаточности. При накоплении гликогена только в скелетных мышцах прогноз более благоприятный.

Гликогеноз III типа

Гликогеноз III типа (болезнь Кори, болезнь Форбса, лемитдекстриноз, debrancher enzyme defect) вызывается полным или частичным отсутствием активности амило-1,6-глюкозидазы и (или) олиго-1,4-1,4-трансглюкозидазы. Установлено 4 подтипа заболевания (табл. 2). Генетический анализ этого типа Г. труден из-за наличия нескольких его форм. По клин, картине относят к мышечной или печеночной форме Г.

По клин, картине Г. этого типа напоминает Г. I типа: наблюдается гепатомегалия с первых месяцев жизни, мышечная гипотония, гипертрофия отдельных мышечных групп, гипертрофия миокарда, нарушение сердечной проводимости и кровообращения. При биохим, исследованиях отмечается гипогликемия натощак, кетоз, липемия, повышение уровня гликогена в эритроцитах. Расщепление гликогена задерживается (см. табл. 1).

Определение активности амило-1,6-глюкозидазы и олиго-1,4-1,4-трансглюкозидазы в мышцах и печени позволяет установить форму Г.

Прогноз, как правило, благоприятный. После 5-летнего возраста и особенно в пубертатном периоде развитие заболевания значительно замедляется.

Гликогеноз IV типа

Гликогеноз IV типа (болезнь Андерсена, амилопектиноз, диффузный гликогеноз с циррозом печени, branching enzyme defect) вызывается отсутствием альфаD-1,4-глюкан, 6-альфа-глюкозилтрансферазы. Предполагается аутосомно-рецессивный или связанный с полом тип наследования.

Болезнь проявляется с первых лет жизни и характеризуется гепатоспленомегалией, развитием цирроза печени, желтухой, гипогликемией.

Прогноз плохой. Больные обычно погибают на первом году жизни.

Гликогеноз V типа

Гликогеноз V типа (болезнь Мак-Ардла, миофосфорилазная недостаточность) развивается в связи с дефицитом мышечной фосфорилазы. Активность печеночной фосфорилазы не изменена. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Лица мужского пола болеют в 5 раз чаще. В связи с гликогенной инфильтрацией скелетные мышцы увеличиваются в объеме, становятся резко плотными. По клин, картине заболевание относят к мышечной форме Г. Симптомы его — мышечная слабость, мышечные спазмы, тахикардия — появляются в первые десять дней жизни и прогрессируют. Появляется транзиторная миоглобинурия [Мак-Ардл (В. MacArdle), 1951; Пирсон (С. М. Pearson) с сотр., 1961]. Концентрация лактата в крови уменьшается после физ. нагрузки. Окончательный диагноз возможен при исследовании фосфорилазной активности в мышечных биоптатах; в гомогенатах мышц гликоген не превращается в лактат.

Прогноз для жизни благоприятный, выздоровление невозможно.

Гликогеноз VI типа

Гликогеноз VI типа (болезнь Герса, гепатофосфорилазная недостаточность) вызывается недостаточностью фосфорилазы в печени. Предполагается аутосомно-рецессивный тип наследования. По клин, картине относят к печеночной форме Г. Характерны значительная гепатомегалия в результате гликогенной инфильтрации гепатоцитов, задержка роста, кукольное лицо, гиперлипемия, гипергликемия (после внутривенного введения галактозы), повышенное содержание гликогена в эритроцитах. Прогноз сомнителен.

Гликогеноз VII типа

Гликогеноз VII типа (болезнь Томсона) развивается в связи с дефицитом фосфоглюкомутазы в печени и (или) мышцах. Впервые описан в 1963 г. Томсоном (W. H. S. Thomson) с соавторами у мальчика с миопатией. В 1964 г. Иллингворт (В. Illingworth) и Браун (D. Н. Brown) описали мальчика, больного Г. с гепатомегалией. Встречается редко.

Гликогеноз VIII типа

Гликогеноз VIII типа (болезнь Таруи, миофосфофруктокиназная недостаточность) вызывается дефицитом или полным отсутствием активности фосфофруктокиназы в мышцах. Описано 6 случаев этого типа Г. [Тобин (Tobine) с соавт., 1973]. По клин, картине напоминает Г. V типа: мышечная слабость, утомление и отсутствие гиперлактацидемии после физ. нагрузки. Низкий уровень фосфофруктокиназы у больных обнаружен в мышцах, у их родителей — в эритроцитах. Прогноз благоприятный.

Гликогеноз IX типа

Гликогеноз IX типа (болезнь Хага) развивается в связи с дефицитом киназы фосфорилазы b. Наследуется по рецессивному, связанному с полом типу. По клин, картине относят к печеночной форме Г. У больных наблюдается гепатомегалия. Другие симптомы, характерные для печеночной формы, не выражены. Прогноз неизвестен.

Комбинированные типы гликогеноза

В литературе описаны отдельные случаи заболевания, характеризующиеся сочетанием отсутствия глюкозо-6-фосфа-тазы с лимитдекстринозом [Колдербанк (A. Calderbank) с соавт., 1960], дефицита глюкозо-6-фосфатазы с branching enzyme [Беркофф (Berkoff) с соавт., 1962] и др.

Неидентифицированные типы гликогeноза

По данным Иллингворта и Брауна (1964), Ван-Хофа с соавт. (1972) и др., ок. 1/3 случаев больных печеночной формой Г. не могли быть идентифицированы.

Известны случаи неидентифицированных Г. мышечной формы (В. М. Казаков и соавт., 1971, В. С. Лобзин и соавт., 1973,

А. А. Шутов и соавт., 1974). В 1970 г. Л. О. Бадалян с сотрудниками наблюдал 2 случая заболевания, по клин, картине сходных с Г. V типа. Однако активность фосфорилазы, амило-1,6-глюкозидазы, фосфоглюкомутазы, кислой мальтазы оказалась нормальной. Резко снижена была активность гексокиназы в эритроцитах.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз у новорожденных проводится с сифилисом (см.), токсоплазмозом (см.), цитомегалией (см.), заболеваниями печени, в более старшем возрасте — с болезнями Гоше (см. Гоше болезнь), Ниманна—Пика (см. Ниманна-Пика болезнь), опухолями печени, миотонией (см.), ксантоматозом (см.).

Нервно-мышечные нарушения могут имитировать прогрессирующую мышечную дистрофию, невральную амиотрофию Шарко—Мари, спинальную амиотрофию Верднига—Гоффманна (при генерализованном Г. II типа), в связи с чем необходимо проведение соответствующих биохим, и морфол, исследований в каждом случае поражения мышц.

Лечение

Специфического лечения нет. Патогенетическая терапия направлена на борьбу с ацидозом (см.), кетозом. В некоторых случаях эффективно применение глюкагона, анаболических и стероидных гормонов. Частые приемы пищи с высоким содержанием легко усвояемых углеводов необходимы при гипогликемическом синдроме. Имеются попытки введения больным недостающих энзимов.

При мышечных Г. улучшение отмечается после назначения фруктозы внутрь по 50,0—100,0 г в день, витаминов, АТФ. Делаются попытки хирургического лечения I и III типов Г. (портокавальная транспозиция сосудов, перевязка портальной вены и наложение анастомоза конец в бок — v. portae и v. cava inf.).

См. также Энзимопатии.


Таблица 1. Типы гликогенозов и их характеристика

Тип гликогеноз а, название, синонимы

Фермент с нарушенной активностью

Структура

гликогена

Основные органы, ткани и клетки, депонирующие гликоген

Некоторые биохимические показатели

Примечание

I тип. Болезнь Гирке, гепато-нефромегальный гликогеноз

Глюкозо-6-фосфатаза

Нормальная

Печень, почки, слизистая оболочка тонкой КИШКИ

Гиперлипемия, гиперлактацидемия, кетоз, гипогликемия; отрицательная реакция (по гликемии) на адреналин, глюкагон, галактозу

Описаны сочетанные формы с блоком или недостаточностью нескольких ферментов

II тип. Болезнь Помпе, генерализованный гликогеноз, cardiomegalia glycogenica

Кислая альфа-1,4-глюкозидаза

Нормальная

Печень, почки, селезенка, мышцы, нервная ткань, лейкоциты

Реакции (по гликемии) на адреналин, глюкагон, галактозу нормальные

То же

III тип. Болезнь Кори, болезнь Форбса, лимитдекстриноз, debrancher enzyme defect

Амило-1,6-глюкозидаза и (или) олиго-1,4-1,4-трансглюкозидаза

Короткие многочисленные внешние ветви (лимитдекстрин)

Печень, мышцы, лейкоциты, эритроциты

Натощак реакции на адреналин и глюкагон отрицательные, после нагрузки углеводами — слабо положительные с двумя или тремя пиками

Описаны 4 формы (А, В,

IV тип. Болезнь Андерсен, амилопектиноз, диффузный гликогеноз с циррозом печени, branching enzyme defect

альфаD-1,4-глюкан, 6-альфа-глюкозилтрансфераза

Длинные внешние и внутренние ветви с малым числом точек ветвления (амилопектин)

Печень, мышцы, лейкоциты

Умеренно выражены гиперлипемия, кетоз, гипогликемия; реакция на адреналин нормальная, на глюкагон — гипергликемическая

V тип. Болезнь Мак-Ардла, миофосфорилазная недостаточность

Фосфорилаза мышц

Нормальная

Мышцы

Гиполактацидемия после физ. нагрузки

Описаны сочетанные формы с блоком или недостаточностью нескольких ферментов

VI тип. Болезнь Герса, гепатофосфорилазная недостаточность

Фосфорилаза печени

Нормальная

Печень, лейкоциты

Умеренно выражены гиперлипемия, кетоз; реакции на глюкагон, адреналин нормальные

VII тип. Болезнь Томсона, гепатофосфоглюкомутазная недостаточность

Фосфоглюкомутаза

Нормальная

Печень и (или) мышцы

При ишемической нагрузке в мышцах не происходил гликогенолиз

VIII тип. Болезнь Таруи, миофосфофруктокиназная недостаточность

Фосфофруктокиназа

Нормальная

Мышцы, эритроциты

Отсутствие гиперлактацидемии после физ. нагрузки

IX тип. Болезнь Хага

Киназа фосфорилазы b

Нормальная

Печень

Таблица 2. Энзиматические дефекты при гликогенозе III типа (Gardner, 1969)

Подтипы

Амило-1,6-глюкозидаза

Олиго-1, 4-1, 4-трансглюкозидаза

печень

мышцы

печень

мышцы

А

Дефицит

Дефицит

Дефицит

Дефицит

В

Дефицит

Присутствует

Дефицит

Дефицит

С

Присутствует

Дефицит

Присутствует

Присутствует

D

Присутствует

Присутствует

Дефицит

Дефицит


Библиография: Бадалян Л. О., Таболин В. А. и Вельтищев Ю. Е. Наследственные болезни у детей, М., 1971; Биохимическая диагностика наследственных заболеваний, под ред. Е. Л. Розен-фельд и Т. Т. Березова, М., 1974; Мак-кьюсик В. А. Наследственные признаки человека, пер. с англ., с. 347, М., 1976, библиогр.; Многотомное руководство по педиатрии, под ред. Ю. Ф. Домбровской, т. 10, с. 87, М., 1965; Молекулярные основы патологии, под ред. В. Н. Орехо-вича, с. 80, М., 1966; Рачев Л., Тодоров Й. иСтатева Ст. Обмен веществ в детском возрасте, пер. с болг., с. 265, София, 1967; X а р р и с Г. Основы биохимической генетики человека, пер. с англ., с. 170, М., 1973; Carbohydrate metabolism and its disorders, ed. by F. Dickens a. o., v. 2, p. 151, L. — N. Y., 1968, bibliogr.; Garrod A. E. Garrod’s inborn errors of metabolism, L., 1963; The metabo-* lie basis of inherited disease, ed. by J. B. Stanburg a.'o., N. Y., 1972; S i d-b u г у J. B. The glycogenoses, в кн.: Endocrine and genetic diseases of childhood, ed. by L. I. Gardner, p. 853, Philadelphia — L. 1969, bibliogr.

Ю. А. Князев; Л. О. Бадалян (невр.), В. В. Серов (пат. ан.).


Источник: Большая Медицинская Энциклопедия (БМЭ), под редакцией Петровского Б.В., 3-е издание