ГАРГОИЛИЗМ

ГАРГОИЛИЗМ (франц. gargouille рыльце водосточной трубы в соборах готической архитектуры, украшавшееся фантастическими фигурами с уродливыми лицами; син.: множественный Дизостоз, липохонд-родистрофия, полидистрофия, остеохондродистрофия) — заболевание, обусловленное тяжелой наследственной патологией соединительной ткани, проявляющееся сочетанным поражением костно-суставной системы, глаз, внутренних органов и нервной системы. Впервые описано Гунтером (С. Hunter, 1917) и Гурлер (G. Hurler, 1919). Эллис (R. Ellis, 1936) предложил термин «гаргоилизм» из-за характерного внешнего вида больных.

К Г. относят первые два типа мукополисахаридозов (см.) — синдром Гурлер и синдром Гунтера. Джервис (G. A. Jervis, 1950) установил, что синдром Гурлер наблюдается чаще других мукополисахаридозов (1 : 10 000 рождений). По данным ВОЗ (1968), синдром Гунтера встречается в 1 случае на 200 000 рождений.

Этиология и патогенез

Для синдрома Гурлер характерен аутосомнорецессивный тип наследования, при синдроме Гунтера — наследование рецессивное, сцепленное с полом.

Установлено, что в основе Г. лежат генетически обусловленные нарушения обмена кислых мукополисахаридов (см.), связанные с нарушением структуры, избыточным накоплением их в тканях организма и повышенным выведением с мочой. Определенное значение в патогенезе мукополисахаридозов отводится ферментам, участвующим в расщеплении кислых мукополисахаридов. О’Брайен (D. O’Brien) с сотр. (1969) и Оккерман (P. A. Ockerman, 1969) сообщили о дефиците бета-галактозидазы в печени и повышении ее активности в плазме и моче больных. Выделенные Дорфманом и Лоринцем (A.Oorfman, A. Lorincz, 1957) и Мейером (К. Меуег, 1958) из мочи больных при синдроме Гурлер кислые мукополисахариды оказались смесью гепарансульфата и дерматансульфата, общее количество их достигало 150 мг и более в сутки. В норме экскреция кислых мукополисахаридов с мочой не превышает 10 мг в 1 сут.

Ряд авторов указывает на преобладание при синдроме Гурлер дерматансульфата, другие — гепарансульфата. В. Мак-Кьюзик (1965) и М. Р. Гусева (1972) считают, что при Г. эти мукополисахариды могут выделяться в разных соотношениях, при этом преобладает и усиливается с возрастом экскреция дерматансульфата, обнаруживается высокая экскреция с мочой хондроитинсульфатов.

У больных Г. выявлены значительные изменения метаболизма липидов, преимущественно гликолипидов (сульфатидов), холестерола и отдельных фракций фосфолипидов. Наиболее резкие изменения отмечены при синдроме Гурлер. Характерным также является нарушение обмена коллагена, что проявляется низким содержанием оксипролина (см. Пролин) в моче (в 2—3 раза ниже нормы). Имеются нарушения в обмене других аминокислот — избыточное содержание в моче серина и треонина, участвующих в связях полипептидов и мукополисахаридов.

Патологическая анатомия

При морфол, исследовании выявляется поражение различных органов и систем с накоплением высокомолекулярных веществ липоидно-полисахаридной природы. Эти вещества откладываются в виде мелкозернистой массы в клетках мозга, сетчатки глаз, периферических нервных ганглиев. Нервные клетки представляются набухшими, увеличенными в размерах, ядро сдвинуто к периферии. Субстанция Ниссля исчезает или уменьшается, видны лишь остатки, сдвинутые в сторону вместе с ядром. Твердая мозговая оболочка обычно утолщена. Гомогенные зернистые массы откладываются также в клетках опорной ткани, роговицы, внутренних органов (печени, селезенки, эпителия дистальных отделов извитых канальцев почек).

В клетках печени и почек наряду с кислыми мукополисахаридами откладывается значительное количество нейтральных жиров. Характерным является изменение костей — нарушение энхондрального окостенения, разрастание кровеносных сосудов в хряще и накопление в его клетках кислых мукополисахаридов и липидов. В межуточном веществе соединительной ткани выявляются только растворимые мукополисахариды, липоидные вещества не обнаруживаются. Морфологически выявляется дезорганизация структуры основного вещества, утолщение и гомогенизация коллагеновых волокон. В значительной степени страдают мозг, печень, селезенка, глаза. Наблюдаются патол, изменения в сердечных клапанах, аорте, кровеносных сосудах мозга.

Клиническая картина

Рис. 1. Ребенок, больной гаргоилизмом (синдром Гурлер); выражена деформация позвоночника.
Рис. 1. Ребенок, больной гаргоилизмом (синдром Гурлер); выражена деформация позвоночника.

При синдроме Гурлер больной имеет характерный внешний вид. Уже на первом году жизни развиваются типичные для данного заболевания изменения конфигурации черепа, деформация позвоночника (рис. 1). Эти изменения часто расцениваются как признаки рахита. К одному году состояние больных ухудшается, поясничный кифоз и тутоподвижность суставов резко усиливаются. Дети отстают в физ. и умственном развитии. После одного года клин, симптомы становятся особенно выраженными. Для больных Г. характерны: запавшая переносица, нависший лоб, толстые губы и язык, широко расставленные зубы, деформация и увеличение в размерах черепа, отставание в росте, нижнегрудной и поясничный кифоз, деформация грудной клетки, тутоподвижность суставов, пупочные и паховые грыжи, гепато- и спленомегалия, изменения со стороны сердца (систолический шум, приглушение тонов, расширение границ сердца).

На ЭКГ выявляется диффузное поражение миокарда. Поражение органа зрения наблюдается у всех больных и является наиболее ранним и типичным симптомом заболевания.

Рис. 2. Помутнение роговицы (синдром Гурлер)
Рис. 2. Помутнение роговицы (синдром Гурлер)

У большинства больных развивается помутнение роговицы, к-рое возникает в глубоких слоях, а затем диффузно захватывает всю роговицу (рис. 2). В отдельных случаях помутнение роговицы может быть выявлено с рождения. Нередко наблюдаются мегалокорнеа, врожденная глаукома, застойные явления и атрофия дисков зрительного нерва, пигментная дистрофия сетчатки.

Значительные изменения наблюдаются со стороны нервной системы; резко выраженный гипертензионно-гидроцефальный синдром, изменения мышечного тонуса и сухожильных рефлексов, иногда выявляются пирамидные знаки, в отдельных случаях — поражение черепных нервов (косоглазие, нистагм), вегетативно-трофические расстройства (избыточное питание, гипертрихоз), эндокринные изменения (микседема).

Психические расстройства проявляются слабоумием, к-рое достигает обычно выраженной степени (вплоть до идиотии), сопровождается нарушениями речи и иногда снижением слуха. У больных наблюдается повышенная истощаемость нервной системы, иногда возникают эпилептиформные припадки.

Большинство исследователей, исходя из того, что при Г. происходит прогрессирующее накопление в клетках различных органов, в т. ч. головного мозга, патол, продуктов нарушенного обмена, рассматривает слабоумие при Г. как результат прогредиентного процесса и относит его к приобретенному слабоумию (см.). В пользу такой точки зрения свидетельствует прежде всего течение заболевания, первые признаки к-рого появляются после рождения и в дальнейшем неуклонно нарастают, в т. ч. слабоумие. В отличие от олигофрении, слабоумие при Г. характеризуется мозаичностью. В частности, отмечается несоответствие между степенью снижения интеллекта и нарушением деятельности, к-рая в силу слабости побуждений расстроена относительно больше. Преимущественные расстройства механической (а не ассоциативной) памяти, астенические и эпилептиформные проявления также больше соответствуют органической деменции, чем истинной олигофрении.

Синдром Гунтер а протекает более благоприятно. Клин, симптомы заболевания проявляются обычно в 3—4 года. До 1 года дети развиваются нормально. Характерны ранние изменения скелета в виде увеличения размеров черепа. Тутоподвижность и изменения формы суставов становятся выраженными к 3 годам, изменения скелета в виде деформации грудной клетки и позвоночника умеренные.

В росте больные отстают в меньшей степени, чем при синдроме Гурлер. Черты лица менее грубые. Гепатоспленомегалия и поясничный кифоз у ряда больных отсутствуют. Могут выявляться пороки сердца. Характерно наличие пупочной и паховой грыжи, снижение слуха. Помутнение роговицы отсутствует или выражено незначительно, часто выявляется мегалокорнеа, застой и атрофия дисков зрительных нервов, пигментная дистрофия сетчатки. Снижение интеллекта выражено в меньшей степени, чем при синдроме Гурлер.

Диагноз

Диагноз основывается на клин., рентгенол, и лабораторных данных. Большое диагностическое значение имеет биохим, исследование мочи больных на кислые мукополисахариды: реакция Берри с толуидиновым синим, реакция преципитации с цетавлоном, с альбумином (см. Экспресс-методы). Отдельные фракции кислых мукополисахаридов могут быть изучены с помощью ионообменной хроматографии и электрофореза на бумаге или ацетатцеллюлозе.

При Г. выделяются в больших количествах дерматансульфат, гепарансульфат, а также хондроитинсульфаты. С возрастом экскреция с мочой дерматансульфата увеличивается.

Диагностическую ценность может иметь обнаружение мета хроматических грануляций в лейкоцитах крови и клетках костного мозга (гранулы Рейли).

Наряду с клин, и биохим, исследованием больных Г. необходимо изучение родословной и установление типа наследования, а также исследование экскреции кислых мукополисахаридов в моче родителей и родственников больных, у которых фракционный состав кислых мукополисахаридов может быть изменен.

Для обнаружения гетерозиготного носительства большое значение имеет изучение культуры фибробластов.

Рентгенодиагностика

В типичных случаях Г. без труда распознается по рентгенограммам.

Рис. 3. Рентгенограмма таза и верхней трети бедер больного гаргоилизмом. Таз деформирован, развернут; вертлужные впадины и эпифизы бедренных костей уплощены; вальгусная деформация бедер.
Рис. 3. Рентгенограмма таза и верхней трети бедер больного гаргоилизмом. Таз деформирован, развернут; вертлужные впадины и эпифизы бедренных костей уплощены; вальгусная деформация бедер.
Рис. 4. Рентгенограмма в боковой проекции нижних грудных и поясничных позвонков больного гаргоилизмом. Выраженный кифоз с вершиной угла на уровне L1— L2; тело L1 позвонка уменьшено в размерах, передняя поверхность террасоподобно деформирована (указано стрелкой) за счет недоразвития передне-верхнего угла.
Рис. 4. Рентгенограмма в боковой проекции нижних грудных и поясничных позвонков больного гаргоилизмом. Выраженный кифоз с вершиной угла на уровне L1— L2; тело L1 позвонка уменьшено в размерах, передняя поверхность террасоподобно деформирована (указано стрелкой) за счет недоразвития передне-верхнего угла.

Заболевание характеризуется генерализованным симметричным поражением эпифизов костей. Они уплощены и увеличены. Метадиафизарные отделы длинных и коротких трубчатых костей укорочены и утолщены. Типичной является вальгусная деформация проксимальных отделов бедренных костей (рис. 3). Плоские кости деформированы, утолщены, суставные впадины уплощены. Ребра также утолщены, передние концы их булавовидно расширены. Шейки ребер остаются нормальными. Межреберные промежутки сужены. Позвоночник всегда поражен, имеют место платиспондилия и угловой кифоз в нижнегрудном и верхнепоясничном отделе (рис. 4). Патогномоничным является недоразвитие передне-верхнего угла тел позвонков, обычно Th12 или L1-2. Межпозвонковые пространства не сужены. Имеется диспропорция в развитии лицевого и мозгового черепа. Основание черепа укорочено. Турецкое седло уплощено, удлинено, передние клиновидные отростки недоразвиты. Кости лицевой части черепа, особенно верхняя челюсть и носовые кости, недоразвиты. Задерживается пневматизация придаточных пазух носа. Изменяются темпы и последовательность окостенения, остеогенез происходит асимметрично.

Дифференциальный диагноз на ранних стадиях заболевания необходимо проводить с врожденной гидроцефалией (см.), рахитом (см.), гипотиреозом (см.), липоидозами (см.). Дифференциальная диагностика проводится также с другими формами хондродистрофии (см.) и эпифизарной дисплазии. При них, в отличие от Г., отмечается нормальная толщина диафизов трубчатых костей. Эпифизы имеют неправильную форму, увеличены, очертания их неровные, структура фрагментирована. Типична изодактилия. Таз деформирован, вдавлен с боков, вертлужные впадины расположены глубже, уплощены. В отличие от Г. наблюдается варусная Деформация бедренных костей, определяется системная брахиспондилия и ангуляция позвонков. При этом патогномоничной является деформация одного или двух позвонков в виде конусовидного, клиновидного заострения переднего отдела тел в нижнегрудном или верхнепоясничном отделах.

Лечение

Целесообразно назначение гормональных препаратов, в частности глюкокортикоидных гормонов и АКТГ, препятствующих синтезу кислых мукополисахаридов. Эффективно применение тиреоидина в связи с отмечающейся у больных гипофункцией щитовидной железы.

Некоторые авторы предлагали применять тиреоидин в сочетании с облучением гипофиза. Возможно улучшение при сочетанном применении тиреоидина и преднизолона.

Предприняты попытки лечения мукополисахаридозов большими дозами витамина А. Кроме того, применяют стимулирующие средства: глутаминовую к-ту, церебролизин, аминалон (гаммалон), витамины группы В. При наличии судорожных припадков назначают противосудорожные средства, при астении — общеукрепляющую терапию. Учитывая пониженную сопротивляемость организма больных Г., следует оберегать их от инфекционных и других интеркуррентных заболеваний.

Прогноз

Болезнь неуклонно прогрессирует. Летальный исход наступает от заболеваний дыхательных путей и сердечной декомпенсации. Наиболее тяжелым является первый тип мукополисахаридоза (синдром Гурлер), характеризующийся прогрессирующим течением и ранней смертью больных (большинство погибает до 10—12-лет-него возраста). Мукополисахаридоз второго типа (синдром Гунтера) протекает менее злокачественно — больные доживают до 30 и более лет. При проведении ранней терапии прогноз более благоприятный.

Профилактика

Родителям, имеющим больного ребенка, рекомендуется воздержаться от дальнейшего деторождения. Возможна внутриутробная диагностика заболевания на третьем месяце беременности путем исследования культуры клеток амниотической жидкости, полученной при амниоцентезе (см.).


Библиография: Бадалян Л, О., Гусeв Е. И. и Гусeва М. Р. Генетически детерминированные мукополисахаридозы у детей, Педиатрия, № 3, с. 58, 1971.; Бадалян Л. О., Таболин В. А. й В e л ь т и щ e в КК Е. Наследственные болезни у детей, с. 301, М., 1971; Г усев Е. И. Клиническое и биохимическое изучение некоторых наследственных болезней обмена веществ с поражением нервной системы, Журн, невропат, и пс:№-хиат., т. 71, № 10, с. 1475, 1971; Г у-сев Е. Й. й др. Клинико-биохимическай и морфологическая характеристика муV кополисахаридов, Вестн. АМН СССР, JMI 3, с. 85, 1976, библиогр.; Клиническая психиатрия, под ред. Г. Груле и др., пер. с Нем., с. 658, М., 1967; Косинская Н, С. Нарушения развития кост-но-суставного аппарата, с. 44, Л., 1966, библиогр.; Многотомное руководство по педиатрии, под ред. Ю. Ф. Домбровской, т. 10* с. 585, М., 1965; P e й н б e р г С. 4-Рентгенодиагностика заболеваний костей и суставов, т. 1, с. 404, М., 1964; С у х а-р e в а Г. Е. Клинические лекции по психиатрии детского возраста, т. 3, с. 111, М., 1965; Brant e G. Gargoylism, Scand. J. clin. Lab. Invest., v. 4, p. 43, 1952; Hunter C. A rare disease in two brothers, Proc. roy. Soc .Med., v. 10, p. 104, 1917; Hurler G. tiber einen Typ mul-tipler Abartungen, vorwiegend am Skelet-tsystem, Z, Kinderheilk., Bd 24, S. 220, 1919; McKusick V. A. Heritable disorders of connective tissue, St Louis, 1972; он жe, The nosology of the mucopolysaccharidoses, Amer. J. Med., v. 47, p. 730, 1969; M e у e г К. Biochemistry and biology of mucopolysaccharides, ibid., p. 664; OrendiK. Knochen-, Gelerik- und Weich-teilerkrankungen im Rontgenbild, Jena, 1968, Bibliogr.; Rubin P. Dynamic classification of bone dysplasia, Chicago, 1964.

Ю. E. Вельтищев, E. И. Гусев, М. Р. Гусева; М. С. Врио (психиат.), М. К. Климова (рент.).


Источник: Большая Медицинская Энциклопедия (БМЭ), под редакцией Петровского Б.В., 3-е издание