БИОХИМИЧЕСКАЯ ГЕНЕТИКА

Перейти к: навигация, поиск

БИОХИМИЧЕСКАЯ ГЕНЕТИКА — раздел генетики, изучающий механизмы генетического контроля биохимических процессов, выделился в самостоятельное направление при переходе генетических исследований на молекулярный уровень. Б. г. изучает: химическую природу гена; молекулярный «смысл» записи генетической информации; молекулярный «смысл» мутаций и рекомбинаций на уровне гена; механизмы передачи генетической информации в процессе белкового синтеза и регуляции этого процесса; молекулярную природу формирования наследственного признака. Объектом исследования Б. г. являются все живые организмы от вируса до человека включительно. Методология Б. г. базируется на совокупности генетических и биохимических принципов исследования [методов генетического анализа (см.), методов молекулярной биологии при изучении выражения признаков, методов химии белков для изучения последовательности аминокислот в них и выяснения характера повреждения белков при наследственной патологии и т. д.].

Первые данные, доказывающие биохимическое различие между индивидами, были получены К. Ландштейнером (1900) на примере биохимической специфичности групп крови у человека. Несколько позже, в 1909 г., Гаррод (A. Garrod) опубликовал монографию «Врожденные ошибки метаболизма», положив тем самым начало Б. г. болезней человека. Гаррод вскрыл химическую природу алкаптонурии (см.), показав, что с мочой больных этой болезнью выделяется алкаптон (гомогентизиновая к-та). Больные этой болезнью являются гомозиготными носителями пары мутантных рецессивных генов (см. Менделя законы), определяющих недостаточность фермента оксидазы гомогентизиновой к-ты.

Переломным этапом в развитии Б. г. явилось использование микроорганизмов в качестве объектов исследования. Преимущество микроорганизмов для генетических исследований определяется следующими обстоятельствами: а) одноклеточное строение; б) быстрота смены генераций, что позволяет изучать генетические события, протекающие с низкой частотой (рекомбинация, трансформация); в) возможность анализировать одновременно большое количество особей; г) исключительная простота культивирования и селекции на искусственных питательных средах, а также наличие гаплоидного набора хромосом. Основные принципы изучения природы бактериальных мутантов были предложены Бидлом и Тейтемом (G. W. Beadle, E. L. Tatum, 1941). Объект их исследований — плесень нейроспора — может расти на минимальной среде, т. е. среде, состоящей только из воды, некоторых солей и глюкозы, только в том случае, когда ни один из путей ее метаболизма не был блокирован в результате какого-либо мутационного изменения. Если такая мутация возникает, то рост возможен при условии добавления в минимальную среду вещества, синтез к-рого заблокирован. Варьируя добавляемыми к минимальной среде веществами, можно определить, в каком из звеньев цепи биосинтеза у данного мутанта имеется нарушение.

Из 68 000 штаммов нейроспоры Бидл и Тейтем выделили 380 мутантов, большинство из которых для своего роста требовали или разных аминокислот и витаминов, или предшественников биосинтеза нуклеиновых кислот. Биохимическая идентификация этих мутантов позволила выяснить основные этапы синтеза аминокислот, сахаров, нуклеиновых кислот и т. д. В качестве примера можно привести изучение цепи биосинтеза аргинина. Известно, что у млекопитающих предшественниками биосинтеза аргинина являются орнитин и цитруллин. В опытах с различными аргининзависимыми мутантами нейроспоры установлено, что одни из них растут на среде с орнитином и цитруллином, а другие — только с цитруллином. Следовательно, последовательность синтеза аргинина должна быть следующей: орнитин — цитруллин — аргинин.

На основании подобных экспериментов Бидл и Тейтем сформулировали один из основных принципов Б. г.: «один ген — один фермент», т. е. каждый биохимический признак организма генетически детерминирован, и синтез каждого фермента (белка) контролируется определенным геном. Позже эта формулировка была уточнена: «один ген — одна полипептидная цепь», т. к. синтез ферментов и неферментных белков (гемоглобин), состоящих из нескольких полипептидных субъединиц, кодируется несколькими генами. За эти работы Бидл и Тейтем были удостоены Нобелевской премии.

Для изучения метаболизма некоторых биологически важных соединений, в частности витаминов и пигментов, широко используются ауксотрофные мутанты (см. Ауксотрофные микроорганизмы). Ауксотрофные мутанты кишечной палочки в ряде стран нашли применение для идентификации ряда наследственных заболеваний у человека. Д. М. Гольдфарб (1968) предложил метод использования ауксотрофных мутантов для тотальной проверки новорожденных на избыточное присутствие в их крови некоторых аминокислот. Если на минимальной среде, на поверхность к-рой наносится капля исследуемого материала, отмечается рост зависимых по какой-нибудь аминокислоте мутантов, то это указывает на присутствие в материале аминокислоты, а следовательно, и на нарушение аминокислотного обмена у новорожденных. Различный уровень зависимости мутантов по аминокислоте позволяет ориентировочно судить о количестве аминокислоты в материале. При необходимости ребенок подвергается более подробному обследованию (см. Гатри метод).

Принципиальным для Б. г. явился вопрос сцепленности генов, продукты деятельности которых составляют единую цепь биосинтеза. Американский ученый Хартман (F. Hartman) показал, что гены, контролирующие биосинтез гистидина, располагаются на генетической карте в порядке, примерно соответствующем стадиям его биосинтеза. Однако соответствие между сцепленностью генов и близостью звеньев цепи биосинтеза не является твердым правилом как для микроорганизмов, так и для высших животных, в т. ч. человека. Явление группировки генов послужило основой для вывода, что гены в организме работают слаженно и функционирование их регулируется во времени.

Функция генов (названных структурными) регулируется продуктами других генов, обозначенных как регуляторные. Сумма структурных и регуляторных генов составляет функциональную единицу, получившую название оперон (см.).

Синтез полипептидной цепи включает две основные стадии — транскрипцию (см.) генетической информации и ее трансляцию (см.). Генетическая информация записана в молекулах ДНК в виде специфической последовательности четырех нуклеотидов. Согласно модели Дж. Уотсона и Ф. Крика ДНК состоит из двух антипараллельных цепей, обозначаемых как правая и левая (см. Дезоксирибонуклеиновые кислоты). Цепь ДНК, с к-рой осуществляется списывание генетической информации, называют транскрибируемой. В разных генах транскрибируемой может быть как правая, так и левая цепь ДНК. Переход транскрипции с одной цепи ДНК на другую является одним из способов регуляции действия генов. Принципиальная возможность существования такой регуляции впервые доказана советским ученым Р. Б. Хесиным (1962).

Большие успехи Б. г. связаны с выяснением молекулярных основ наследственной патологии у человека. Напр., показано, что изменение в гемоглобине, приводящее к серповидноклеточной анемии, обусловлено заменой в β-цепи измененного гемоглобина аминокислотного остатка глутаминовой к-ты на аминокислоту валин (см. Гемоглобин, Гемоглобинопатия). Уже идентифицированы на уровне отдельных аминокислотных замен 98 точечных мутаций в полипептидных цепях гемоглобинов.

Одной из задач Б. г. является выделение и изучение индивидуальных генов, а также их лабораторный синтез. Удалось выделить в чистом виде лактозный оперон кишечной палочки [Беквит с сотр. (I. Beckwith u. а.)]. Возможность такого выделения основана на том, что два разных некомплементарных трансдуцирующих фага (см. Трансдукция) включали в состав своих ДНК один и тот же участок бактериального генома (см.), в данном случае оперон, кодирующий синтез лактозы. После этого ДНК этих фагов становились комплементарными, но только по включенному участку (см. Мутационный анализ). Используя это обстоятельство, удалось освободиться от некомплементарного материала и выделить чистый оперон. В дальнейших исследованиях удалось выделить отдельные гены синтеза рибосомной РНК (р-РНК) и транспортной РНК (т-РНК).

Выделение индивидуальных генов высших организмов является более трудной задачей, т. к. ДНК этих организмов содержат очень много генов. Однако в клетках, синтезирующих специфические белки, оказалось возможным выделить информационную РНК (и-РНК), комплементарную нек-рым генам. Впервые чистая и-РНК была выделена из незрелых эритроцитов, 95% белкового синтеза которых приходится на гемоглобин. В структуре некоторых вирусов (напр., в вирусе миелобластоза птиц) был обнаружен специфический фермент, который в определенных условиях был способен синтезировать ДНК на комплементарной ей РНК. Эти достижения позволили (1972) осуществить ферментативный синтез индивидуального гена высшего организма с помощью РНК-зависимой ДНК-полимеразы на матрице и-РНК гемоглобина [Балтимор и Шпигельман (D. Baltimore, S. Spiegelman)].

В наст, время на базе Б. г. начало развиваться новое и очень перспективное направление современной биологии — генная инженерия (см.), ставящая своей задачей поиски путей излечения наследственных заболеваний путем введения «здоровых» генов (см. Генотерапия).

В СССР научно-исследовательская работа по Б. г. ведется на кафедрах биохимии и педиатрии мединститутов, на кафедрах биохимии университетов, в лабораториях биохимической генетики научно-исследовательских институтов. Наиболее широко исследования по Б. г. проводятся в Ин-те общей генетики АН СССР, институтах экспериментальной медицины и медицинской генетики АМН СССР, в Ин-те цитологии и генетики СО АН СССР. Общетеоретические вопросы Б. г. разрабатываются в целом ряде специализированных биол, и хим. институтов.

За рубежом исследованиями по Б.г. занимаются в специализированных биохимических и клинических лабораториях при университетах и госпиталях. В ЧССР — Ин-т органической химии и биохимии, во Франции — Национальный центр научных исследований, в США — Ин-т молекулярной биологии, Массачусетский технологический ин-т, а также некоторые другие научные центры и университеты.

В Англии вопросы Б. г. разрабатываются в специализированных центрах (The Galton Laboratory, London; The London Hospital Medical College).

См. также Бактерии (генетика), Вирусы (генетика), Генетика.


Библиография: Актуальные вопросы современной генетики, под ред. С. И. Алиханяна, М., 1966; Вагнер Р. Ф. и Митчелл X. К. Генетика и обмен веществ, пер. с англ., М., 1958, библиогр.; Хейс У. Генетика бактерий и бактериофагов, пер. с англ., М., 1965; G а г г о d А. E. Inborn errors of metabolism, L., 1963; Harris H. An introduction to human biochemical genetics, Cambridge, 1953; о н ж e, The principies of human biochemical genetics, Amsterdam — L., 1970, bibliogr.

Периодические издания — Генетика, М., с 1965; Успехи современной генетики, М., с 1967; Annals of Human Genetics, JI., с 1956 (1940—1955 — Annals of Eugenics); Biochemical Genetics, N. Y., с 1967; Clinical Genetics, Copenhagen, с 1970; Genetical Research, L., с 1960; Genetics, Baltimore, с 1916.

Источник: Большая Медицинская Энциклопедия (БМЭ), под редакцией Петровского Б.В., 3-е издание

Рекомендуемые статьи