АДРЕНОКОРТИКОТРОПНЫЙ ГОРМОН

АДРЕНОКОРТИКОТРОПНЫЙ ГОРМОН (латинское adrenalis — надпочечный, cortex — кора и греческое tropos — направление; АКТГ; синоним: адренокортикотропин, кортикотропин, кортикотрофин) — пептидный гормон, вырабатываемый базофильными клетками передней доли гипофиза и стимулирующий функцию коркового вещества надпочечников.

Впервые обнаружил гормональную связь между гипофиаом и корковым веществом надпочечников Смит (P. Smith) в 1926 году. Длительное время Адренокортикотропный Гормон получали в форме сырых экстрактов гипофиза или частично очищенных препаратов, в 1953 году он был выделен в чистом виде. В 1955 году Ли и Белл (С. Н. Li, P. Bell) с сотрудниками установили химическую структуру адренокортикотропного гормона овец и свиней, а позднее была изучена химическая структура адренокортикотропного гормона других животных.

Схема последовательности аминокислотных остатков в молекулах адренокортикотропного гормона человека в сравнении со свиньей, быком и овцой

Биосинтез адренокортикотропного гормона и его превращение в организме

Биосинтез адренокортикотропного гормона в гипофизе, так же как и биосинтез других белков, осуществляется с участием рибосом и подавляется специфическими ингибиторами белкового синтеза: пуромицином и циклогексимидом, а также рибонуклеазой, но не подавляется актиномицином D и дезоксирибонуклеазой. Ниже приводится химическое строение молекул адренокортитропного гормона человека и некоторых животных (каждая из них включает 39 аминокислотных остатков). Молекулы адренокортикотропного синдрома человека и разных видов животных различаются только последовательностью аминокислотных остатков на участке пептидной цепи 25—33 (см. схему). Биологические свойства адренокортикотропного гормона целиком обусловлены структурой N-концевого участка (1—24) пептидной цепи, одинакового у разных видов животных и человека. Отщепление одной или двух аминокислот от N-концевого участка, а также блокирование или отщепление N-концевой аминогруппы (NH2) приводят к значительному падению гормональной активности. Вместе с тем присутствие N-концевого серина не является обязательным, и замена его на глицин не вызывает заметной инактивации гормона. Видовая специфичность адренокортикотропного синдрома определяет его иммунологические свойства.

Синтетическим путем получен пептид, состоящий из 24 аминокислотных остатков и соответствующий по структуре N-концевому участку адренокортикотропного гормона. Он обладает всеми биологическими свойствами адренокортикотропного синдрома, но лишен антигенных свойств. Укорочение этого пептида с карбоксильного конца (на участке пептидной цепи 24—18) приводит к постепенному снижению его активности, которая еще обнаруживается у пептида, состоящего из 17 аминокислотных остатков.

Адренокортикотропный Гормон устойчив в кислой среде и быстро инактивируется в щелочной. Он легко адсорбируется на стекле, что приводит к значительным потерям его при работе с разбавленными растворами. Под действием окислителей (перекись водорода) адренокортикотропный гормон обратимо инактивируется вследствие окисления 4-го аминокислотного остатка метионина в метионинсульфоксид. Более глубокое окисление с образованием метионинсульфона приводит к необратимой потере гормональной активности. Вместе с тем метионин нельзя считать «активным центром» молекулы, так как замена его на остатки α-аминомасляной к-ты или норлейцина не приводит к изменению биологических свойств адренокортикотропного гормона.

С-концевой участок молекулы адренокортикотропного гормона (39 — 25), различающийся по структуре у разных животных, обусловливает иммунологические свойства гормона, и отщепление нескольких аминокислот от С-концевого участка приводит к значительному снижению его антигенных свойств.

Физиологическое действие адренокортикотропного гормона

Относительно механизма стимулирующего действия адренокортикотропного гормона на биосинтез кортикостероидов в корковом веществе надпочечников существует несколько теорий. Одной из них является теория Хейнса (R.C. Haynes), согласно которой адренокортикотропный синдром повышает в надпочечнике активность аденилциклазы, катализирующей превращение АТФ в циклический 3′,5′-аденозинмонофосфат (3′,5′-АМФ). 3′,5′-АМФ активирует фосфорилазу, которая расщепляет гликоген надпочечников до глюкозо-1-фосфата (гликогенолиз), превращающегося далее в глюкозо-6-фосфат. Последний, обмениваясь через пентоз-ный цикл, приводит к увеличению образования восстановленного никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФН2), являющегося необходимым кофактором при превращении холестерина в прегненолон и при гидроксилировании стероидных предшественников до конечных продуктов стероидогенеза.

Аналогичные взгляды на механизм действия адренокортикотропного гормона высказывает Мак-Кернс (К. W. McKerns), однако, по его мнению, увеличение образования НАДФН2 в надпочечниках происходит не в результате усиления глико-генолиза, а вследствие повышения активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Другой является теория Гаррена (L. D. Garren) с сотрудниками. Авторы ее учитывают следующие три факта: а) Адренокортикотропный гормон проявляет свое действие только на цельных, неразрушенных клетках надпочечников; б) Адренокортикотропный гормон стимулирует биосинтез гормонов только на стадии превращения холестерина в прегненолон; в) действие адренокортикотропного гормона подавляется в присутствии антибиотиков, блокирующих биосинтез белка в надпочечнике. Согласно этой теории адренокортикотропный гормон стимулирует аденилциклазу в мембранах клеток и увеличивает поступление циклического 3′5′-АМФ в цитоплазму. Там 3′,5′-АМФ взаимодействует с комплексом рецепторный белок — протеинкиназа, вызывая его диссоциацию, и таким образом активирует протеинкиназу. Последняя фосфорилирует рибосомы и стимулирует в них биосинтез «специфического» белка с использованием стабильной информационной РНК в качестве матрицы. Образовавшийся белок осуществляет перенос свободного холестерина из жировых капель цитоплазмы в митохондрии, где из него образуется прегненолон, а затем кортикостероиды. Эта теория не исключает возможность активации в надпочечниках фосфорилазы под влиянием 3′5′-АМФ.

Помимо повышения секреции стероидных гормонов, адренокортикотропный гормон вызывает также гипертрофию надпочечников (см.), сопровождающуюся увеличением общего содержания в них белка и ДНК. Под влиянием адренокортикотропного гормона в надпочечниках повышается активность ДНК-полимер азы и тимидинкиназы — ферментов, участвующих в биосинтезе ДНК. Длительное введение адренокортикотропного гормона вызывает увеличение активности 11-β-гидроксилазы, сопровождающееся появлением в цитоплазме белкового активатора фермента. Под влиянием повторных инъекций адренокортикотропного гормона в организме также изменяются соотношения секретируемых кортикостероидов (гидрокортизона и кортикостерона) в сторону значительного увеличения секреции гидрокортизона. Такое же изменение соотношений в выделении кортикостероидов наблюдается после повторяющихся состояний напряжения (стресс), вызванных воздействием холода, асептического воспаления и других факторов.

Кроме непосредственного влияния на надпочечники, адренокортикотропный гормон обладает рядом экстраадреналовых эффектов. Он проявляет меланоцитостимулирующую активность, которая обусловлена присутствием в молекуле 13 аминокислотных остатков N-концевого участка, повторяющих последовательность аминокислот в α-меланоцитостимулирующем гормоне (α-МСГ). Адренокортикотропный гормон обладает также липотропным действием, выражающимся в активации липазы жировой ткани и повышении выхода свободных жирных кислот из жировых депо в кровь. Минимальным фрагментом молекулы адренокортикотропного гормона, еще обладающим заметной меланоцитостимулирующей и липотропной активностью, является пентапептид NH2-Гис-Фен-Арг-Три-Гли-ОН.

У человека и животных в норме секреция адренокортикотропного гормона регулируется гипоталамусом, который вырабатывает специфическое вещество — АКТГ-рилизинг-фактор, стимулирующее выделение адренокортикотропного гормона в кровь (см. Гипоталамические нейрогормоны). Вызванное адренокортикотропным гормоном увеличение секреции кортикостероидов по механизму отрицательной обратной связи оказывает тормозящее влияние на гипоталамус и подавляет секрецию АКТГ-рилизинг-фактора. При некоторых патологических состояниях (болезнь Симмондса, болезнь Иценко—Кушинга) наблюдается недостаточное или избыточное поступление адренокортикотропного гормона в кровь, приводящее к тяжелым нарушениям обмена веществ в организме.

Методы определения адренокортикотропного гормона в крови

Определить Адренокортикотропный Гормон в циркулирующей крови трудно вследствие низкого его содержания в ней, обусловленного невысокой скоростью секреции и довольно быстрой скоростью инактивации адренокортикотропного гормона в организме. Время полужизни экзогенного адренокортикотропного гормона, по различным данным, составляет 4—18 мин., а эндогенного — до 1 мин. Существенную роль в его инактивации играют почки и другие внутренние органы. Вероятным механизмом инактивации адренокортикотропного гормона в крови является ферментативный гидролиз плазмином, который расщепляет две пептидные связи между 8 и 9-м и между 15 и 16-м аминокислотными остатками. Для определения адренокортикотропного гормона в крови обычно используют биологические методы. Метод, предложенный впервые Сейерсом (М. Sayers), основывается на вызываемом адренокортикотропном гормоне снижении содержания аскорбиновой кислоты в надпочечниках гипофизэктомированных крыс. Этот метод до настоящего времени применяется во многих странах для стандартизации препаратов адренокортикотропного гормона.

Позднее были предложены методы, основанные на повышении биосинтеза кортикостероидов в надпочечниках in vitro [Шафран и Шалли (М. Saffran, A. Schally)], на увеличении содержания кортикостероидов в крови надпочечников [Липскомб и Нелсон (Н. S. Lipscomb, D. H. Nelson)] и на повышении уровня стероидных гормонов в периферической крови [Гиллемин (R. Guillemin)] у гипофизэктомированных животных после введения им адренокортикотропного гормона. Наиболее распространенным является метод Верникос-Данеллиса (J. Vernikos-Danellis), основанный на определении содержания кортикостероидов в надпочечниках гипофизэктомированных крыс до и после внутривенного введения им исследуемых проб адренокортикотропного гормона. Он прост и дает самые стабильные результаты.

Другие методы с использованием блокады гипофиза дексаметазоном вместо гипофизэктомии (см. Дексаметазоновая проба) в большинстве случаев не дают удовлетворительных и воспроизводимых результатов. Существуют также радиоиммунологические методы определения адренокортикотропного гормона [Ялов (R. Yalow)]. Они более чувствительны. С помощью радиоиммунологических методов в крови можно определить отдельные фрагменты молекулы адренокортикотропного гормона как С-концевые участки, лишенные биологической активности, но сохранившие иммунологические свойства.

Рассмотренные методы не обладают достаточной чувствительностью, чтобы провести точное количественное определение адренокортикотропного гормона в крови здоровых людей. Поэтому принято считать, что нормальная концентрация адренокортикотропного гормона в плазме крови человека составляет менее 0,5 миллнединицы на 100 мл. Ней (R. Ney) дает следующие средние значения уровня адренокортикотропного гормона в плазме крови: 0,25 миллиединицы на 100 мл утром и 0,11 миллиединицы на 100 мл вечером. Поддержание адренокортикотропного гормона в плазме здорового человека на уровне 1 миллиединицы на 100 мл путем введения ему адренокортикотропного гормона со скоростью 0,2 ЕД/час вызывает увеличение концентрации кортикостероидов в крови в 2 раза и экскреции их с мочой в 4—6 раз. Таким образом, повышение концентрации адренокортикотропного гормона в крови, с трудом определяемое современными методами, увеличивает скорость секреции кортикостероидов. После хирургической операции уровень адренокортикотропного гормона повышается до 0,6—0,9 миллиединицы на 100 мл у большинства больных. Введение метапирона увеличивает содержание адренокортикотропного гормона лишь в 50% случаев. Значительное повышение его содержания наблюдается при аддисоновой болезни (2—36 миллиединиц на 100 мл) и при адрено-генитальном синдроме (0,6—2 мпллиединицы на 100 мл), однако после терапии кортикостероидами оно снижается до неопределяемых величин. При синдроме Иценко—Кушинга различной этиологии повышенное содержание адренокортикотропного гормона (0,6—4,8 миллиединицы на 100 мл) обнаруживают у 50% больных. Уровень адренокортикотропного гормона резко возрастает у всех больных после двусторонней адреналэктомии (см.).

Синдром эктопического АКТГ обусловлен эктопической опухолью, секретирующей адренокортикотропным гормоном. Наиболее часто встречающейся опухолью является карцинома легких. У таких больных наблюдается значительное возрастание уровня адренокортикотропного гормона (1—13 миллиединиц на 100 мл). Уровень адренокортикотропного гормона в крови не снижается под влиянием даже больших доз дексаметазона, и секреция его не контролируется обычными регуляторными механизмами. При этом содержание адренокортикотропного гормона в гипофизе больного резко снижено. Химическая структура эктопического адренокортикотропного гормона пока не установлена, однако по физико-химическим и иммунологическим свойствам он не отличается от гипофизарного гормона.

Адренокортикотропный гормон как препарат

(Corticotropinum, АКТГ, Acethrophan, ACTH, Acthar, Acton, Actrope, Adrenocorticotrophin, Cibathen, Corticotrophinum, Cortrophin, Exacthin, Solanthyl; сп. Б). Принадлежит к группе гормонов и их аналогов.

Приказом Министерства здравоохранения СССР от 7 апреля 1976 года за № 340 АКТГ-цинк-фосфат исключен из номенклатуры лекарственных средств.

Для медицинских целей кортикотропин получают из гипофиза крупного рогатого скота, свиней и овец. Раствор кортпкотрошша имеет слабокислую реакцию (рН = 3,0 — 4,0).

Лечебное действие кортикотропина сходно с действием кортикостероидов и проявляется в противовоспалительном и десенсибилизирующем действии, уменьшении проницаемости сосудов, угнетении развития лимфоидной и соединительной тканей Применяют кортикотропин при межуточно-гипофцзарной недостаточности, ревматизме, инфекционных неспецифических полиартритах, подагре, бронхиальной астме, острой лимфатической и миелоидной лейкемии, мононуклеозе, нейродермитах, псориазе и экземе.

Кортикотропин вводят внутримышечно. При приеме внутрь он не эффективен, так как быстро разрушается протеолитпческими ферментами желудочно-кишечного тракта. В отдельных случаях для ускорения и усиления эффекта допускается внутривенное капельное введение кортикотрошша Введенный в мышцу кортикотропин быстро всасывается в кровь; действие его длится 6—8 час. Более продолжительным действием обладает АКТГ-цинк-фосфат, представляющий собой тонкую суспензию природного кортикотропина в растворе хлорида цинка, фосфата натрия и ЭДТА. Введение его в мышцу создает депо гормона, удлиняющее срок действия гормона до 24—32 час. Обычные препараты кортикотропина вводят взрослым внутримышечно по 10—20 ЕД 3—4 раза в сутки; к концу лечения дозу уменьшают до 20—30 ЕД в сутки. Курс лечения различных заболеваний продолжается 2—4 недели. При необходимости курс повторяют 2—3 раза с перерывами 1—3 недели и более.

При продолжительном применении кортикотропина могут возникнуть побочные явления: задержка солей и воды в организме, развитие отеков, повышение артериального давления, тахикардия, усиление белкового обмена с отрицательным азотистым балансом, возбуждение, бессонница, умеренный гирсутизм, нарушения менструального цикла. Могут наблюдаться: задержка рубцевания ран, обострение скрытых очагов инфекции, изъязвление слизистой оболочки желудка и кишечника, явления сахарного диабета, аллергические реакции, у детей — торможение роста.

Кортикотропин противопоказан при тяжелых формах гипертонии, болезни Иценко—Кушинга, беременности, недостаточности кровообращения III степени, остром эндокардите, психозах, нефрите, остеопорозе, язве желудка и двенадцатиперстной кишки, сахарном диабете, туберкулезе и после недавно перенесенных операций.

Кортикотропин выпускают в виде лиофилизированного порошка в герметически упакованных стеклянных ампулах с резиновой пробкой и металлической обкаткой с содержанием 10—20—30— 40 ЕД. Растворение кортикотропина производят непосредственно перед инъекцией в стерильном изотоническом растворе хлорида натрия. АКТГ-цинк-фосфат выпускают в виде двух растворов: один — в герметически упакованных флаконах, содержащих 100 ЕД гормона в 4 мл 0,01 н. НС1 с добавлением цинка и консерванта; другой — в запаянных ампулах, содержащих 1 мл раствора щелочного фосфата. Перед употреблением жидкость из ампулы с помощью шприца переносят во флакон с адренокортикотропным гормоном и тщательно взбалтывают. Препараты кортикотрошша хранят в защищенном от света месте при ta не выше 10°.

Многие фирмы перешли на производство синтетических препаратов кортикотропина для медицинских целей. Швейцарская фирма «Сиба» производит препарат синактен (Synakthen), венгерская фирма «Гедеон Рихтер» — гумактид-28 (Humaktid-28). Синактен является 1—24, гумактид — 1—28 N-концевыми участками пептидной молекулы природного адренокортикотропного гормона человека. Достоинством препаратов является отсутствие антигенных свойств, что позволяет назначать их даже больным с высокой чувствительностью к повторным инъекциям кортикотропина животного происхождения. Синактен выпускают в ампулах по 0,25 мг, гумактид-28 — в ампулах по 0,4 мг (соответствует 40 ЕД кортикотропина).

В лабораторных условиях получены синтетические препараты кортикотропина, активность которых выше активности природного гормона. В частности, Бауссонна (R. A. Boisson-nas) с сотрудниками синтезировал N-концевой участок кортикотропина из 25 аминокислотных остатков, в к-ром N-концевой 1-серин заменен на неприродный стереоизомер d-серин, метионин в 4-м положении — на норлейцин, С-концевой остаток аспарагиновой кислоты — на валинамид. Такой препарат не расщепляется экзопептидазами, не инактивируется под действием окислителей, более продолжительное время сохраняется в организме в неизмененном состоянии. По различным биологическим тестам, он оказывается в 4—6 раз активнее природного кортикотропина.



Библиография: Панков Ю. А. Химия АКТГ и механизм регуляции его секреции, Усп. совр. биол., т. 47, в, 3, с. 347, 1959, библиогр.; Панков Ю. А., Елизарова Г. П. и Киселева А. Г. Видовые различия в химическом строении и некоторые физико-химические и биологические свойства гормонов гипофиза, в кн.: Совр. вопр. эндокринол., под ред. Н. А. Юдаева, в. 4, с. 20, М., 1972, библиогр.; Dixon Н. В. F. Chemistry of pituitary hormones, в кн.: Hormones, ed. by G. Pincus a. o., v. 5, p. 1, N. Y. — L.. 1964, bibliogr.; Li С. Н. а. Оelоfsen W. The chemistry and biology of ACTH and related peptides, в кн.: Adrenal cortex, ed. by A. B. Eisenstein, p. 185, Boston, 1967; Sayers G. Adrenocorticotrophin, в кн.: Hormones in blood, ed. by C. H. Gray a. A. L. Bacharach, v. 1, p. 169, L. — N. Y., 1967, bibliogr.




Популярные статьи

Источник: Большая Медицинская Энциклопедия (БМЭ), под редакцией Петровского Б.В., 3-е издание