ЭНДОКРИННЫЕ ФУНКЦИИ, ОБМЕН ВЕЩЕСТВ, ИХ РОЛЬ В ПЕРИНАТАЛЬНОЙ АДАПТАЦИИ

ЭНДОКРИННЫЕ ФУНКЦИИ, ОБМЕН ВЕЩЕСТВ, ИХ РОЛЬ В ПЕРИНАТАЛЬНОЙ АДАПТАЦИИ

Член-корреспондент АМН Седицин ССР В. А. Таболии, профессор Ю. А. Князев, доцент В. П. Лебедев, кандидат медицинских наук М. Ф. Логачев, кадидат медицинских наук И. Н. Калмыкова, кандидат медицинских наук В. А. Беспалова

По вопросам, близким к освещаемой теме, в БМЭ опубликованы статьи Антенатальный период, Новорожденный, Перинатальная патология, Плод и др.

Важная роль в процессах адаптации принадлежит эндокринной системе и метаболической активности организма. Формирование и становление этих функций происходят на ранних этапах внутриутробного развития и направлено на постепенное приспособление организма плода к внеутробному существованию. Во время беременности появляется новый эндокринный орган — плацента. Устанавливаются определенные взаимоотношения организмов матери и плода, их гормонального и метаболического статуса благодаря активной функции фетоплацентарного комплекса. При этом уровень секреции фетоплацентарных гормонов отражает динамику развития плаценты и плода, а также процесс адаптации плода на протяжении всей беременности.

Плацента является единственным источником образования хорионического гонадотропина и плацентарного лактогена. Хорионический гонадотропин секретируется синцитиотрофобластом и определяется в моче уже на 6—8-й день после овуляции. Его количество быстро нарастает, удваиваясь каждые 2 дня, и к 40—90-му дню беременности достигает максимума, во II триместре его уровень снижается и остается до конца беременности сравнительно низким, незначительно повышаясь в III триместре. Не исключено, что хорионический гонадотропин осуществляет в течение беременности иммунорегуляцию и препятствует развитию иммунологического конфликта между организмом матери и плода. Плацентарный лактоген в крови беременных женщин определяется уже на 6-й неделе. Его уровень нарастает по мере развития беременности, но в конце ее умеренно снижается, хотя имеются данные о повышении уровня плацентарного лактогена вплоть до родов. При изучении распределения хорионического гонадотропина и плацентарного лактогена между организмом матери и организмом плода в крови матери были обнаружены высокие концентрации этих гормонов, в десятки и сотни раз превышающие их содержание в крови плода. Это указывает на преимущественное физиологическое адаптационное значение этих гормонов для организма матери. Вместе с тем хорионический гонадотропин стимулирует биосинтез прогестерона и других стероидных гормонов в плаценте, в коре надпочечников плода, а также играет определенную роль в развитии его гонад. Когда вследствие физиологических или патологических причин снижается образование гормонов фетоплацентарного комплекса (плацентарного лактогена, эстрогенов, особенно эстриола, прогестерона), продукция хорионического гонадотропина увеличивается, вызывая усиление образования дегидроэпиандростерона, предшественника эстриола. Увеличение продукции хорионического гонадотропина в ряде случаев предшествует развитию клинических признаков угрожающих состояний плода.

Плацентарный лактоген обладает слабым лютеотропным, лактогенным и соматотропным действием. Возможно, что именно он вызывает адаптационные изменения жирового, углеводного и белкового обменов. В связи с тем, что уровень плацентарного лактогена в крови беременных женщин отражает функциональное состояние плаценты, многие исследователи считают прогностически неблагоприятным для жизни плода низкое содержание этого гормона. Критическим для состояния плода считается снижение уровня плацентарного лактогена в сыворотке крови беременной на 50% по сравнению с нормой при сроках беременности 30—40 недель. Кроме хорионического гонадотропина и плацентарного лактогена из-плаценты выделены хорионические кортикотропин, соматотропин, окситоцин и др., но объективных доказательств их плацентарного происхождения нет.

Во время беременности фетоплацентарный комплекс играет основную роль в обеспечении матери и плода стероидными гормонами. Концентрация прогестерона и эстрадиола в течение беременности постепенно нарастает, так же как концентрация эстриола в крови и его экскреция с мочой. Прогестерон, синтезируемый плацентой из холестерина, образованного печенью матери и плода, определяется в пуповинной крови в значительно больших количествах, чем в крови матери. Из прогестерона, поступающего к плоду, в его надпочечниках образуются кортикостероиды, синтез которых из более ранних предшественников невозможен из-за отсутствия соответствующих ферментов. Из прегненолона в надпочечниках плода синтезируется преимущественно дегидроэгшандростерон (ДЭА). ДЭА-сульфат в плаценте через андростендиол и тестостерон превращается в эстрон и эстрадиол. В плаценте образуется ок. 90% эстриола из метаболитов-пред-шественников, поступающих от плода. Количество продуцируемого эстриола зависит не только от активности надпочечников плода, но и от состояния кровообращения между плацентой и плодом. Яичники плода способны синтезировать эстрогены, однако в значительно меньших количествах, чем фетоплацентарный комплекс. Распределение эстрадиола и эстриола (близких по молекулярной массе) в системе мать — плацента — плод свидетельствует о различной интенсивности их перехода из плаценты в кровоток матери и плода: биологически более активный эстрадиол поступает к плоду в меньшем количестве, чем эстриол. Для нормального развития плода, вероятно, необходим строгий баланс эстрадиола, так как выявлено повреждающее действие больших доз этого гормона на плод и новорожденного. С другой стороны, низкий уровень эстрадиола в крови и моче беременных женщин свидетельствует о хронической плацентарной недостаточности и должен учитываться при определении функционального состояния плода.

Тестостерон в мужских гонадах плода синтезируется уже на ранних стадиях внутриутробного развития. Максимум синтеза гормона отмечается между 10-й и 19-й неделями беременности (в период формирования наружных половых органов) и обеспечивает их нормальное развитие у плода мужского пола. При дисгенезии гонад развивается один из вариантов гермафродитизма. Синтез тестостерона постепенно снижается, особенно значительно к рождению. Яичники плода не способны к синтезу тестостерона на протяжении всего периода внутриутробного развития. Другим источником тестостерона у плода являются надпочечники, которые в неонатальном периоде представляют собой основной орган, осуществляющий его синтез.

Надпочечники формируются у плода к 40-му дню внутриутробного развития, а затем их клетки бурно пролиферируют. На 20-й неделе беременности надпочечники составляют примерно 0,5% массы плода (у взрослых лишь около 0,01%) и продолжают увеличиваться вплоть до конца беременности. К моменту родов относительная масса надпочечников у плода примерно в 10—20 раз больше, чем у взрослых. На 1-м месяце жизни надпочечники постепенно уменьшаются и дифференцируются на 3 зоны. Содержание кортизола в крови плода всегда ниже, чем у матери, что объясняется низкой стероидсвязывающей способностью белков. В родах в ответ на стресс содержание кортизола в крови матери и плода повышается. Примерно на 3—5-й день жизни его уровень в крови у новорожденных снижается, а к концу 1-й недели достигает показателей взрослого. Таким образом, надпочечники к рождению достаточно развиты, но дифференцированы не полностью, что и обусловливает относительно быстрое развитие их недостаточности при тяжело протекающих заболеваниях.

Секреция инсулина у плода отмечена с 10—14-й недели беременности. Этот гормон относится к одному из наиболее важных факторов роста плода. На ранних стадиях внутриутробного развития (примерно до 20-й недели) реакция на введение глюкозы, определяемая по уровню инсулина, ограничена даже в том случае, когда содержание глюкозы в крови плода удваивается по сравнению с нормой. Способность (3-клеток к продукции инсулина в ответ на введение глюкозы по мере роста плода повышается. Нарушение соотношения инсулин/глюкоза может вызвать острые и хронические патологические состояния у плода. Так, при значительном снижении содержания в крови у беременных женщин инсулина, наряду с повышением содержания глюкозы развивается гипотрофия плода. У недоношенных новорожденных отмечается уменьшение массы поджелудочной железы и числа 0-клеток, а также уровня инсулина в пуповинной крови. Уровень инсулина в крови новорожденных, родившихся у женщин с сахарным диабетом, повышен. Следствием гиперинсулинемии во внутриутробном периоде является большая масса плода и гипогликемия, наблюдаемая у новорожденного в течение нескольких часов после рождения.

Гормоны щитовидной железы определяются в крови плода начиная с 11-й недели внутриутробного развития. Переход через плаценту тироксина (Т4) и трийодтирони-на (Т3) незначителен. Только при очень высоком уровне этих гормонов в крови у матери происходит их переход через плаценту к плоду. Даже непродолжительная недостаточность тиреоидных гормонов может оказать отрицательное воздействие на центральную нервную систему плода и способствовать в дальнейшем задержке психомоторного развития ребенка. Снижение содержания тиреоидных гормонов в крови было обнаружено у новорожденных с внутриутробной гипотрофией, степень которой зависела от уровня снижения этих гормонов. Кроме того, у таких детей не отмечается адаптационного повышения содержания тиреотропного гормона в крови в 1-й день жизни. Изменения уровня активности гипо-физарно-тиреоидной системы у новорожденных с внутриутробной гипотрофией имеют транзиторный характер и сходны с нарушением в этой системе у недоношенных. При тиреотоксикозе у новорожденных отмечается, как правило, трансплацентарный переход так называемого LATS-фактора от матери к ребенку, что и вызывает гиперпродукцию тиреоидных гормонов. При лечении матери антитиреоидными препаратами, проникающими через плаценту, у новорожденных наблюдается снижение уровня тиреоидных гормонов, что является, по сути транзиторным гипотиреозом.

Паращитовидные железы плода начинают функционировать между 12-й и 13-й неделями беременности, выделяя биологически активный паратгормон. Это свидетельствует о том, что существует, по-видимому, адаптивный механизм, обеспечивающий накопление кальция у плода. При этом организм матери должен получать повышенное количество кальция для обеспечения потребностей плода. Во время беременности уровень витамина D и паратгормона в крови матери выше, чем обычно. В свою очередь, у плода синтез биологически активного метаболита витамина D — 1,25 (OH)2D, стимулирующего всасывание кальция в кишечнике, снижен, но в первые 24—48 часов после рождения он быстро повышается. Это является адаптивной реакцией, обеспечивающей достаточный уровень абсорбции кальция у новорожденных. Повышение функции паращитовидных желез у матери приводит к гиперкальциемии во время беременности, увеличению частоты мертворожденности или к развитию тетании у ребенка после рождения. Снижение функции паращитовидных желез у матери или, более редко, гипопаратиреоз приводит к развитию вторичного гиперпаратиреоза у новорожденных.

Деятельность большинства периферических желез внутренней секреции находится под регулирующим влиянием гипоталамо-гипофизарной системы и вышележащих отделов центральной нервной системы. ТиреоЛиберии и люлиберин определяются в головном мозге плода с 4—5-й недели внутриутробного развития. Гипофиз плода начинает продуцировать тройные гормоны с 5—6 недели. Соматотропный гормон обнаруживается в гипофизе 7—9-недельного эмбриона человека. Синтез этого гормона резко увеличивается к 15—16-й неделе беременности и до 32-й недели существенно не изменяется, затем начинает снижаться. Через плаценту соматотропный гормон не проникает. Концентрация этого гормона в сыворотке крови плода примерно в 10 раз выше в середине беременности, чем во время родов. Более высокая, чем у взрослых, концентрация соматотропного гормона в крови плода объясняется большей его потребностью в анаболических гормонах, необходимых для обеспечения интенсивно протекающих процессов роста и развития. АКТГ начинает синтезироваться гипофизом плода с 8—10-й недели внутриутробного развития. Максимальный уровень гормона в плазме крови плода обнаружен в I триместре, к 34-й неделе беременности он снижается и остается на этом уровне до конца 1-й недели жизни ребенка. Переход АКТГ от матери к плоду через плаценту невозможен на протяжении всей беременности. Содержание АКТГ в плазме крови плода и новорожденного выше, чем у взрослых. Высокое содержание АКТГ в плазме крови новорожденных указывает на высокую функциональную активность системы гипофиз — надпочечники в период адаптации к внеутробной жизни. Тиреотропный гормон начинает вырабатываться гипофизом плода с 12—14-й недели беременности, и уровень его постепенно повышается ко времени родов. Тиреотропный гормон через плаценту не проникает. Рождение ребенка сопровождается значительным выбросом этого гормона в кровь через несколько минут после рождения. Гонадотропные гормоны у 10-недельного плода обнаруживаются как в гипофизе, так и в сыворотке крови. Их содержание в крови повышается к середине II триместра беременности и снижается к родам. У плодов женского пола содержание гонадотропинов как в гипофизе, так и в сыворотке крови выше. Пролактин начинает секретироваться гипофизом плода с 6-й недели внутри утробного развития, а его содержание в сыворотке крови достигает максимума в середине беременности и сохраняется на этом уровне до родов. У матери содержание пролактина выше, чем у плода. Физиологическая роль пролактина в организме плода неясна, но имеются данные об его участии в регуляции водного и электролитного обмена.

Нейрогипофизарные гормоны — вазопрессин и окситоцин определяются у плода не позже чем в 5 месяцев внутриутробного развития. Повышение содержания вазопрессина в крови новорожденного является адаптационной реакцией. Вазопрессин регулирует образование амниотической жидкости. У новорожденных его действие проявляется антидиуретическим эффектом и повышением секреции АКТГ. При синдроме неадекватной секреции вазопрессина отмечается нарастание массы тела, гипо-калиемия, гипонатриемия и метаболический алкалоз. При снижении содержания натрия в сыворотке крови новорожденного ниже 230 мг/100 мл (100 ммолъ/л) возможно развитие гипонатриемической дегидратации.

Ряд физиологически активных соединений с гормональными свойствами образуется непосредственно в тканях, а не в железах внутренней секреции, например различные тканеспецифические факторы роста—соединения, увеличивающие размеры клеток, ускоряющие их пролиферацию и влияющие на продолжительность жизни клеток. Рост клеток стимулируют так называемые соматомедины, которые опосредуют действие соматотропного гормона. Определение содержания соматомединов А и С считается наиболее объективным показателем уровня ростовой стимуляции тканей. У новорожденных активность соматомедина А низкая и повышается к 4—8 годам жизни, постепенно достигая уровня взрослых. К факторам роста относится также инсулиноподобный фактор роста или неподавляемая инсулиноподобная активность. Во время беременности отмечается значительное повышение активности этого фактора, что позволяет думать о его важной роли в регуляции роста плода. Кроме того, выделены факторы роста нервной ткани, эпидермальный фактор роста, фактор роста фибробластов и др.

Вилочковая железа формируется у эмбриона раньше других лимфоидных тканей и к моменту рождения представляет собой крупный орган лимфатической системы. Главная функция вилочковой железы в эмбриональном периоде — подавление размножения цитотоксических по отношению к собственным тканям клеток и обеспечение созревания Т-лимфоцитов.

Желудочно-кишечный тракт также является важным эндокринным органом, в различных отделах которого расположены группы клеток, секретирующие гормонально-активные соединения, в основном пептиды. К ним относятся гастрин, вещество Р, бомбезин, вазоактивный интестинальный пептид, панкреатический полипептид, соматостатин, гастринингибирующий полипептид и др. Было обнаружено, что базальный уровень большинства энтерогормонов у новорожденных значительно превышает их показатели у взрослых и снижается до их уровня только на 3-й неделе жизни. К 21—24-му дню неонатального периода формируется способность эндокринного аппарата кишечника новорожденного адекватно реагировать на материнское молоко (эти данные получены при обследовании недоношенных новорожденных).

Становление обмена веществ и метаболическая адаптация в перинатальном периоде во многом определяются изменениями гормонального статуса, а у новорожденных также появлением легочного дыхания и перестройкой кровообращения, которые, наряду с эндокринной системой, являются компонентами формирования у детей самостоятельной системы гомеостаза. Эффективность адаптации в значительной степени зависит от уровня накопления во время беременности энергетического материала. Его запасы определяются прежде всего состоянием углеводного и жирового обмена. В последнем триместре беременности в печени плода, а также других органах и тканях происходит накопление гликогена, который синтезируется из глюкозы, получаемой от матери. Трансплацентарно в организм плода поступают и кетоновые тела, из которых синтезируются жиры. В последнем триместре беременности масса жировой ткани плода увеличивается в 10— 15 раз. Степень этого увеличения определяется характером питания матери и соответственно уровнем глюкозы и соматотропного гормона в крови. Следовательно, избыточное поступление глюкозы в организм плода при погрешностях в диете матери способствует гиперплазии жировой ткани плода и последующему развитию у него ожирения. С другой стороны, с недостаточностью запасов жира и гликогена могут быть связаны трудности адаптации недоношенных детей и детей с внутриутробной гипотрофией, так как после рождения ребенок начинает использовать только эндогенные запасы глюкозы. В условиях формирующегося энергетического баланса при ограниченных запасах углеводов это приводит к снижению уровня глюкозы в крови и развитию так наз. физиологической гипогликемии. При этом у доношенных детей в первые 48 часов жизни нижний предел содержания глюкозы в крови равен 30 мг/100 мл (1,67 ммолъ/л), а затем — 40жг/100 мл (2,22 ммолъ/л) и остается на этом уровне до конца 1-й недели жизни. Необходимо учитывать, что и при более значительном снижении содержания глюкозы в крови судороги и тремор у новорожденных могут отсутствовать; однако возможны апноэ, цианоз, вялость или раздражительность, сонливость, гипотермия. Вместе с тем в течение 1-й недели жизни с мочой выводится до 20—50 мг глюкозы в сутки вследствие еще недостаточной реабсорбции в проксимальном отделе нефрона.

Значительные изменения отмечаются и со стороны водно-солевого обмена, которые особенно важно учитывать в периоде новорожденности. В первые 3 дня наблюдается сгущение крови и повышение показателя гематокрита с последующим его снижением к концу 1-й недели. Момент повышения показателя гематокрита совпадает с максимальной потерей массы тела новорожденного. Выведение жидкости у новорожденных осуществляется почками, при дыхании, через кожу. При этом величина почечной экскреции жидкости, особенно в первые дни жизни, относительно невелика. Небольшое участие почек в выведении жидкости обусловлено их физиологической и морфологической незрелостью. В норме величина почечной экскреции у новорожденных составляет 2—4 мл на 1 кг веса (массы) тела в 1 час. В первые дни после рождения не всегда отмечается пропорциональное соотношение выпитой и выделенной жидкости. Выявляется высокое содержание калия и малое содержание натрия в плазме крови, что может служить показателем гидратации тканей. Выраженность гипонатриемии соответствует степени метаболического ацидоза. Содержание кальция в сыворотке крови новорожденных понижено, что может способствовать возникновению судорог. Высокий уровень анионов хлора наряду с указанными изменениями содержания натрия и калия увеличивает возможность развития ацидоза у новорожденных. Уже на 4—5-й день у здоровых новорожденных кислотнощелочное равновесие нормализуется, в основном за счет дыхания и в меньшей степени буферных систем крови и кислотовыделительной функции почек. Определенное значение имеет и падение интенсивности процессов анаэробного гликолиза.

Большое значение в последние годы придается изучению адаптивных изменений обмена микроэлементов, прежде всего незаменимых — цинка, меди, марганца, кобальта, селена и др. По данным исследований, в процессе внутриутробного развития плода происходит депонирование микроэлементов в различных его органах и тканях, причем особенно интенсивно в конце антенатального периода. Наиболее высокое содержание микроэлементов в крови наблюдается после рождения, затем оно постепенно снижается. Кроме того, молозиво более богато микроэлементами, чем зрелое молоко.

Недостаточное содержание микроэлементов в организме матери может приводить к невынашиванию беременности, мертворождению, формированию врожденных пороков развития, задержке роста и развития плода. У новорожденных может отмечаться наследственная патология обмена цинка, проявляющаяся энтеропати-ческим акродерматитом. При недостатке меди наблюдаются задержка психомоторного развития, гипотония, гепатоспленомегалия, гипопигментация, а также генетически детерминированная болезнь Менкеса (нарушение роста волос, сочетающееся с другими симптомами недостаточности меди), болезнь Вильсона—Коновалова. Вследствие недостатка марганца уже при рождении выявляются низкие ростовесовые показатели, геморрагический синдром. Снижение поступления молибдена сопровождается потерей аппетита, поздним прорезыванием зубов, судорогами, мышечным гипертонусом. Недостаток селена часто отмечается при синдроме дыхательных расстройств новорожденных, анемиях недоношенных.

Гормональная и метаболическая адаптация плода и новорожденных осуществляется опосредованно через множество ферментных систем. Например, синтез белка, скорость которого у новорожденных выше, чем у взрослых, переключается на адаптивные ферменты, кроме того, помимо синтеза de novo, происходит также активация существующих ферментов.

Частью общей проблемы адаптации новорожденных является адаптация к лекарственным препаратам, которая также связана с развитием и «созреванием» ферментов, осуществляющих метаболизм этих соединений. Переход от метаболизма лекарственных веществ в системе мать — плацента — плод к самостоятельному их усвоению служит одним из показателей «биохимического созревания» новорожденного. Соответственно степень развития ферментов, осуществляющих метаболизм лекарственных веществ, характеризует адаптацию новорожденных.

Основная роль в метаболизме лекарственных веществ принадлежит ферментам микросомальной фракции эндо-плазматического ретикулума гепатоцитов. Во внутриутробном периоде важную роль в биотрансформации лекарственных веществ играют надпочечники. Вместе с тем уже в конце III триместра беременности у плода определяется достаточно высокий уровень активности ферментов окислительного метаболизма, но не все они появляются одновременно. Поэтому у новорожденных одни вещества раньше подвергаются окислительным превращениям, а другие — в более поздние сроки. Так, например, система метаболических превращений теофиллина (диметил-ксантина) развивается раньше, а кофеина (триметилксан-тина) — позже. При этом теофиллин у новорожденных не деметилируется (дезалкилируется), как у взрослых, а, наоборот, частично подвергается метилированию, превращаясь в кофеин. У недоношенных детей более 90% теофиллина выводится с мочой в неизмененном виде, в то время как у взрослых этот показатель равен примерно 10%. Вместе с тем период полувыведения теофиллина у детей составляет 30 часов, то есть препарат выводится в 5—6 раз медленнее, чем у взрослых. В связи с медленной элиминацией теофиллина (и образующегося из него кофеина) при повторных его введениях может наступить кумуляция. Такие особенности фармакокинетики теофиллина говорят о необходимости введения новорожденным меньших доз (не более 10 мг/кг в сутки) теофиллина, а повторные введения препарата для обеспечения поддерживающей дозы следует производить не ранее 24—48 час. К 8-й неделе жизни активность окислительно-восстановительных ферментов достигает уровня взрослых, что улучшает и метаболизм вышеуказанных препаратов.

У новорожденных, особенно в первую неделю жизни, отмечается недостаточность некоторых окислительно-восстановительных ферментов эритроцитов. Снижение редуктазы метгемоглобина приводит к замедлению его восстановления и накоплению метгемоглобина. Обычно это выявляется при нагрузке лекарственными веществами-окислителями, к которым относятся ароматические амины, нитросоединения, производные 8-аминохинолина, противомалярийные препараты, анальгетики, сульфаниламиды, производные нитрофурана, витамин К, ПАСК, хинидин и др. Предрасположенность к метгемоглобинемии, помимо снижения активности редуктазы метгемоглобина, может быть обусловлена недостаточным образованием кофактора (НАД • Н) и меньшей стабильностью гемоглобина F, преобладающего у новорожденных над гемоглобином А. В результате поражения мембран развиваются эритролиз и гемолиз, повышается содержание непрямого билирубина в крови, что приводит к появлению гемолитической желтухи. Скрытая недостаточность редуктазы метгемоглобина может проявляться затяжной синюшностью.

В период новорожденности отмечается незрелость и другого фермента — ката лазы (супероксидазы). Каталаза обеспечивает гидролиз перекисей, образующихся под действием гемолитических веществ. При недостаточности каталазы происходит накопление перекисей, что приводит к дестабилизации клеточных мембран, нарастанию содержания метгемоглобина, гемолизу эритроцитов. К экзогенным веществам, ингибирующим активность каталазы, относятся нитрофураны, сульфаниламиды, растворы перманганата калия и перекиси водорода. Следовательно, эти препараты необходимо применять в неонатальном периоде с особой осторожностью.

В период новорожденности может отмечаться и недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, обусловленная генетическим дефектом. Глюкозо-6-фосфатдегид-рогеназа, защищая клетки организма от окисляющих соединений, в том числе лекарственных веществ и их метаболитов, поддерживает оптимальное количество восстановленного глутатиона, необходимого для обеспечения структурной целостности клеток крови и паренхиматозных органов. Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегид-рогеназы выявляется обычно при назначении лекарственных веществ-окислителей и представляет собой фар-макогенетической дефект. Наиболее часто она отмечается у народностей Средиземноморья, негроидной расы и проявляется обычно гемолитической анемией и желтухой, судорожными припадками, хореей Гентингтона, катарактой.

Процесс созревания в период новорожденности претерпевает и другой фермент — редуктаза глутатиона, которая обеспечивает образование и устойчивость восстановленного глютатиона. Он тесно связан с функцией глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и может принимать участие в снижении устойчивости клеточных мембран к окислителям, особенно в условиях недостаточности донатора водорода (НАДФ • Н). В связи с этим понятна роль витаминов группы В, активные формы которых в виде коферментов участвуют в образовании НАД и НАДФ, в свою очередь вступающих в реакции расщепления глюкозы. В настоящее время пересматривается значение витаминов группы В и С в период новорожденности. Потребность в них возрастает при лечении лекарственными препаратами, метаболизирующимися в организме с участием окислительно-восстановительных ферментов.

У новорожденных может отмечаться и транзиторная (или генетически обусловленная) недостаточность псевдо-холинэстеразы. Она была выявлена благодаря участию поврежденного фермента в разрушении миорелаксанта дитилина. В норме этот препарат быстро инактивируется в организме с участием псевдохолинэстеразы и поэтому вызывает кратковременный эффект. При недостаточности фермента препарат разрушается медленно, что приводит к апноэ, продолжающемуся несколько часов. В ряде случаев наблюдается обратное состояние — генетически детерминированная повышенная активность псевдохо-линэстеразы и соответственно резистентность к дитилину. Таким образом, повышенная чувствительность или резистентность к тому или иному лекарственному препарату может быть генетически обусловленной.

Нередко в инактивации как эндогенных, так и экзогенных соединений и лекарственных веществ принимают участие одни и те же ферментные системы, что приводит к конкурентным взаимоотношениям различных субстратов (например, эндогенных метаболитов и лекарственных веществ) за захват и использование одного и того же фермента. Такая конкуренция проявляется особенно ярко при временной недостаточности фермента уридилдифос-фатглюкуронилтрансферазы в печени. Среди эндогенных субстратов в конкурентные взаимоотношения вступают билирубин и некоторые гормоны, уровень которых у новорожденных в первые дни жизни повышен. Клинически это проявляется желтухой. Большое количество гестагенов (прогестерона и прегнандиола) в молоке матери является причиной затянувшейся желтухи новорожденных. Подобное состояние может иметь наследственную природу и обнаруживаться в нескольких поколениях. Это так называемая временная семейная гипербилирубинемия в период новорожденности. Появление желтухи на фоне приема лекарственных препаратов (чаще левомицетина и сульфаниламидов) может отмечаться у гетерозиготных носителей аномального гена, являющегося причиной недостаточности уридилдифосфатглюкуронил-трансферазы (вариант синдрома Криглера — Найяра).

В метаболической инактивации лекарственных веществ принимают участие и реакции ацетилирования, протекающие у новорожденных недостаточно активно. Следовательно, препараты, метаболизирующиеся в организме путем ацетилирования (изониазид, сульфаниламиды, апрессин, диафенилсульфон), в период новорожденности следует использовать с осторожностью. Недостаточность пантотеновой кислоты (витамин В5), выявляющаяся в период новорожденности и наблюдающаяся до 5-месячного возраста, даже при оптимальном питании может быть причиной пониженного ацетилирования, так как пантотеновая кислота является составной частью ацетил-коэнзима А кофактора N-ацетилтрансферазы. В результате этой недостаточности новорожденные становятся «медленными ацетиляторами», то есть инактивация лекарственных препаратов протекает у них относительно медленно.

Транзиторная недостаточность ферментов у новорожденных отмечается не только в печени, но и во всех остальных органах и тканях. Уиллнер (A. E. Willner, 1968) указывает на недостаточность 32 ферментов в неонатальном периоде.

Таким образом, после рождения происходит постепенное образование ферментов, метаболизирующих лекарственные вещества. Этот физиологический процесс можно рассматривать как результат снятия угнетения, или депрессии, синтеза ряда ферментов, существующего во внутриутробном периоде. Среди естественных ингибиторов синтеза адаптивных ферментов предполагают участие стероидных гормонов матери. Большая часть ферментов, метаболизирующих лекарственные вещества, локализуется в микросомальной фракции эндоплазматической) ретикулума печени. В неонатальный период его масса увеличивается, индукторы ферментов активируются. Эндогенными индукторами являются преимущественно мужские половые гормоны, экзогенными — лекарственные препараты. Продолжительность временной неонатальной недостаточности ферментов у недоношенных удлинена.

Одни лекарственные средства выполняют роль ингибиторов, другие — индукторов. Среди ферментных индукторов наиболее широко распространен фенобарбитал, используемый при лечении гипербилирубинемии новорожденных. С этой целью применяют также зиксорин, кордиамин. Индукторами ферментов являются также спиронолактон (верошпирон), бутадион, бутамид и этанол. Индукторы оказывают действие только при наличии того или иного фермента. При его отсутствии (генетический дефект) они неэффективны. В последнее время высказываются возражения против широкого применения индукторов, так как они изменяют обмен многих биологически активных веществ и лекарственных препаратов, которые вводят одновременно с индуктором, гормонов, а также вызывают угнетение центральной нервной системы и астенизацию после их отмены. Длительная индукция может перейти в ингибирование (и наоборот). Курение матери активирует метаболизм никотина и повышает переносимость лекарственных препаратов. Алкоголь повышает также активность ряда ферментов, метаболизирующих лекарства. У детей, родившихся у курящих и употребляющих алкоголь женщин, можно ожидать необычные реакции на введение лекарственных препаратов. Преждевременная индукция ферментов эмбриона может привести к нарушению процессов органогенеза и порокам развития.

Таким образом, в перинатальном периоде у плода и новорожденного происходят чрезвычайно важные и сложные гормонально-метаболические изменения. Они обусловлены как продолжением естественной динамики совершенствования структуры и функции различных органов и систем, так и адаптационными реакциями на воздействие экзогенных и эндогенных факторов, а также на переход к внеутробным условиям существования. Это чрезвычайно важный этап, так как в этот период возможно возникновение и развитие целого ряда патологических состояний и заболеваний. Недостаточность знаний, с одной стороны, о механизмах нормальных реакций адаптации, а с другой — о допустимых пределах колебаний различных показателей обусловливает необходимость дальнейших исследований с целью разработки общепринятых критериев оценки перинатальной адаптации, диагностики различных наследственных и врожденных заболеваний и их профилактики.

Библиогр.: Гармашева Н. Л. и Константинова H. Н. Введение в перинатальную медицину М., 1978; Кобозева Н. В. и ГуркинЮ. А. Перинатальная эндокринология, М., 1986; Табо лин В. А., Страчунский Л. С. и Макарова Л.Ф. Гестационный возраст и методы его определения, Вопр. охр. мат. и дет., № 1, с. 9, 1981; В a b s о n S. G. а. о. Diagnosis and management of the fetus and neonate at risk, St Louis, 1980; Endocrinology of pregnancy, ed. by F. Fuchs a. A. Klopper, Philadelphia, 1983.

По вопросам, близким к освещаемой теме, в БМЭ опубликованы статьи Диатезы, Иммунитет, Иммунитет противовирусный, Иммунология эмбриогенеза, Интерферон и дополнение к этой статье, опубликованное в 25-м томе, Лизоцим и др.



Популярные статьи

Источник: Большая Медицинская Энциклопедия (БМЭ), под редакцией Петровского Б.В., 3-е издание

Поделиться: