СВЕРТЫВАЮЩАЯ СИСТЕМА КРОВИ

СВЁРТЫВАЮЩАЯ СИСТЕМА КРОВИ (син.: коагуляционная система, система гемостаза, гемокоагуляция) — ферментативная система, обеспечивающая остановку кровотечения путем формирования фибринных тромбов, поддержание целости кровеносных сосудов и жидкого состояния крови. С. с. к.— функциональная часть физиол. системы регуляции агрегатного состояния крови (см. ).

Основы учения о свертывании крови (см.) были разработаны А. А. Шмидтом. Он сформулировал теорию двухфазного свертывания крови, согласно к-рой в первой фазе свертывания крови в результате ферментативных реакций образуется тромбин (см.), во второй фазе под влиянием тромбина фибриноген (см.) превращается в фибрин (см.). В 1904 г. Моравитц (Р. О. Morawitz), затем Салиби (В. S. Salibi, 1952) и Оврен (P. A. Owren, 1954) открыли образование тромбопластинов в плазме и показали роль ионов кальция в превращении протромбина (см.) в тромбин. Это позволило сформулировать трехфазную теорию свертывания крови, согласно к-рой процесс протекает последовательно: в первой фазе происходит формирование активной протромбиназы, во второй — образование тромбина, в третьей — появление фибрина.

Согласно схеме Макфарлена свертывание крови протекает по типу каскада, т. е. происходит последовательное превращение неактивного фактора (профермента) в активный фермент, к-рый активирует следующий фактор. Т. о., свертывание крови — сложный, многоступенчатый механизм, действующий по принципу обратной связи. При этом в процессе такого преобразования увеличивается скорость последующего превращения и количество активируемого вещества.

В свертывании крови, представляющем собой ферментативную цепную реакцию, участвуют компоненты плазмы, тромбоцитов и тканей, к-рые называются факторами свертывания крови (см. Гемостаз). Различают плазменные (прокоагулянты), тканевые (сосудистые) и клеточные (тромбоцитарные, эритроцитарные и др.) факторы свертывания крови.

Основными плазменными факторами являются фактор I (см. Фибриноген ), фактор II (см. Протромбин), фактор III, или тканевый тромбопластин, фактор IV, или ионизированный кальций, фактор VII, или фактор Коллера (см. Проконвертин), факторы V, X, XI, XII, XIII (см. Геморрагические диатезы), факторы VIII и IX (см. Гемофилия); фактор III (тромбопластический фактор) — фосфолипопротеид, содержится во всех тканях организма; образует при взаимодействии с фактором VII и кальцием комплекс, активирующий фактор X. Факторы II, V (Ас-глобулин), VII, IX, X, XI, XII и XIII являются ферментами; фактор VIII (антигемофильный глобулин — АГГ) — сильный акцелератор коагулирующих ферментов, вместе с фактором I он составляет неферментную группу.

В активации свертывания крови и фибринолиза участвуют тканевые факторы, компоненты калликреин-кининовой ферментной системы (см. Кинины): плазменный прекалликреин (фактор Флетчера, фактор XIV) и высокомолекулярный кининоген (фактор Фитцджеральда, фактор Вильямса, фактор Флоджека, фактор XV). К тканевым факторам относятся синтезируемый в эндотелии сосудов фактор Виллебранда, активаторы и ингибиторы фибринолиза (см.), простациклин — ингибитор агрегации тромбоцитов, а также субэндотел и-альные структуры (напр., коллаген), активирующие фактор XII и адгезию тромбоцитов (см.).

К клеточным факторам крови относят группу коагуляционных тром-боцитарных факторов, из к-рых наиболее важны фосфолигшдный (мембранный) фактор 3 тромбоцитов (3 тф) и белковый антигепариновый фактор (фактор 4), а также тромбоксан Аг (простагландин G2), эритроцитар-ный аналог фактора 3 тромбоцитов (эритропластин, эритроцитин) и др.

Условно механизм свертывания крови можно разделить на внешний (запускается при поступлении из тканей в кровь тканевого тромбопластина) и внутренний (запуск осуществляется за счет ферментных факторов, содержащихся в крови или плазме), к-рые до фазы активации фактора X, или фактора Стюарта — Прауэра, и образования протромбиназного комплекса осуществляются в определенной степени раздельно с вовлечением разных факторов свертывания, а впоследствии реализуются по общему пути. Каскадно-комплексный механизм свертывания крови представлен на схеме.

Между обоими механизмами свертывания крови существуют сложные взаимоотношения. Так, под влиянием внешнего механизма образуются небольшие количества тромбина, достаточные лишь для стимуляции агрегации тромбоцитов, освобождения тромбоцитарных факторов, активации факторов VIII и V, что усиливает дальнейшую активацию фактора X. Внутренний механизм свертывания крови более сложен, но его активация обеспечивает массивную трансформацию фактора X в фактор Ха и соответственно протромбина в тромбин. Несмотря на, казалось бы, важную роль фактора XII в механизме свертывания крови, при его дефиците геморрагии отсутствуют, возникает лишь удлинение времени свертывания крови. Возможно, это объясняется способностью тромбоцитов в сочетании с коллагеном активировать одновременно факторы IX и XI без участия фактора XII.

В активации начальных этапов свертывания крови принимают участие компоненты калликреин-кининовой системы, стимулятором к-рой является фактор XII. Калликреин участвует во взаимодействии факторов XI 1а и XI и ускоряет активацию фактора VII, т. е. выполняет роль связующего звена между внутренним и внешним механизмами свертывания крови. В активации фактоpa XI принимает также участие фактор XV. На разных этапах свертывания крови образуются сложные белково-фосфолипидные комплексы.

В наст, время в каскадную схему вносятся изменения и дополнения.

Схема каскадно-комплексного механизма свертывания крови

Свертывание крови по внутреннему механизму начинается с активации фактора XII (фактора контакта, или фактора Хагемана) при соприкосновении с коллагеном и другими компонентами соединительной ткани (при повреждении сосудистой стенки), при появлении в кровяном русле избытка катехоламинов (напр., адреналина), протеаз, а также вследствие контакта крови и плазмы с чужеродной поверхностью (иглы, стекло) вне организма. При этом образуется его активная форма — фактор ХНа, к-рый вместе с фактором 3 тромбоцитов, являющимся фосфолипидом (3 тф), действуя как фермент на фактор XI, превращает его в активную форму— фактор Х1а. В этом процессе ионы кальция не участвуют.

Активация фактора IX является результатом ферментного воздействия на него фактора Х1а, причем для образования фактора 1Ха необходимы ионы кальция. Активация фактора VIII (фактор Villa) происходит под влиянием фактора 1Ха. Активацию фактора X вызывает комплекс факторов IXa, Villa и 3 тф в присутствии ионов кальция.

При внешнем механизме свертывания крови тканевый тромбопластин, поступивший из тканей и органов в кровь, активирует фактор VII и в комплексе с ним в присутствии ионов кальция формирует активатор фактора X.

Общий путь внутреннего и внешнего механизмов начинается с активации фактора X — относительно стабильного протеолитическо-го фермента. Активация фактора X ускоряется в 1000 раз при его взаимодействии с фактором Va. Протромбиназный комплекс, образующийся при взаимодействии фактора Ха с фактором Va, ионами кальция и 3 тф, приводит к активации фактора II (протромбина), в результате чего образуется тромбин.

Последняя фаза свертывания крови заключается в превращении фибриногена в стабилизированный фибрин. Тромбин — про-теолитический фермент — отщепляет от альфа- и бета-цепей фибриногена сначала два пептида А, затем два пептида В, в результате остается мономер фибрина с четырьмя свободными связями, к-рые потом соединяются в полимер — волокна нестабилизированного фибрина. Затем при участии фактора XIII (фибринстабилизирующего фактора), активированного тромбином, образуется стабилизированный, или нерастворимый, фибрин. В фибриновом сгустке содержится много эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, также обеспечивающих его консолидацию.

Так, установлено, что не все белковые факторы свертывания крови являются ферментами и поэтому не могут вызывать расщепление и активацию других белков. Установлено также, что на разных этапах свертывания крови образуются комплексы факторов, в к-рых активируются ферменты, а неферментные компоненты ускоряют и усиливают эту активацию и обеспечивают специфичность действия на субстрат. Из этого следует, что каскадную схему целесообразно рассматривать как каскадно-комплексную. В ней сохраняется последовательность взаимодействия различных плазменных факторов, но предусматривается формирование комплексов, активирующих факторы, участвующие в последующих этапах.

В системе свертывания крови различают также так наз. сосудисто-тромбоцитарный (первичный) и коагуляционный (вторичный) механизмы гемостаза (см.). При сосудисто-тромбоцитарном механизме наблюдается окклюзия поврежденного сосуда массой тромбоцитов, т. е. образование клеточной гемостатической пробки. Этот механизм обеспечивает достаточно надежный гемостаз в мелких сосудах с невысоким кровяным давлением. При повреждении стенки сосуда возникает его спазм. Обнажившийся коллаген и базальная мембрана вызывают адгезию тромбоцитов к раневой поверхности. В дальнейшем осуществляется аккумуляция и агрегация тромбоцитов в области поражения сосуда при участии фактора Виллебранда, происходит реакция освобождения тромбоцитарных факторов свертывания крови, вторая фаза агрегации тромбоцитов„ вторичный спазм сосуда, образование фибрина. Фиб-ринстабилизирующий фактор участвует в формировании полноценного фибрина. Важная роль в образовании тромбоцитарного тромба принадлежит АДФ, под влиянием к-рой в присутствии ионов кальция тромбоциты (см.) приклеиваются друг к другу и образуют агрегат. Источником АДФ является АТФ стенки сосудов, эритроцитов и тромбоцитов.

При коагуляционном механизме основная роль принадлежит факторам С. с. к. Выделение сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного механизмов гемостаза относительно, т. к. оба обычно функционируют сопряженно. По времени возникновения кровотечения после воздействия травмирующего фактора можно предположительно установить его причину. При дефектах в плазменных факторах оно возникает позже, чем при тромбоцитопении (см.).

В организме наряду с механизмами свертывания крови существуют механизмы, поддерживающие жидкое состояние циркулирующей крови. По теории Б. А. Кудряшова, эту функцию осуществляет так наз. противосвертывающая система, основным звеном к-рой является ферментативный и неферментативный фибринолиз, обеспечивающий жидкое состояние крови в сосудистом русле. Другие исследователи (напр., А. А. Маркосян, 1972) считают противосвертывающие механизмы частью единой свертывающей системы. Установлена взаимосвязь С. с. к. не только с фибринолитической системой, но и с кининами (см.) и системой комплемента (см.). Активированный фактор XII является для них пусковым; кроме того, он ускоряет активацию фактора VII. По данным 3. С. Баркагана (1975) и других исследователей, в результате этого начинает функционировать фактор XII — калликреиновый «мост» между внутренним и внешним механизмами свертывания крови и одновременно активируется фибринолиз. Противосвертывающая система (антисвертывающая система) имеет рефлекторную природу. Она активируется при раздражении хеморецепторов кровеносного русла вследствие появления в кровотоке относительного избытка тромбина. Ее эффекторный акт характеризуется выбросом в кровоток гепарина (см.) и активаторов фибринолиза из тканевых источников. Гепарин образует комплексы с антитромбином III, тромбином, фибриногеном и рядом других тромбогенных белков, а также катехоламинами. Эти комплексы обладают антикоагулянтной активностью, лизируют нестабилизиро-ванный фибрин, блокируют неферментативным путем полимеризацию фибрин-мономера и являются антагонистами фактора XIII. Вследствие активации ферментативного фибринолиза осуществляется лизис стабилизированных сгустков.

Сложная система ингибиторов протеолитических ферментов тормозит активность плазмина, тромбина, кал-ликреина и активированных факторов свертывания крови. Механизм их действия связан с образованием белок-белковых комплексов между ферментом и ингибитором. Обнаружено 7 ингибиторов: а-макроглобу-лин, интер-а-ингибитор трипсина, Cl-инактиватор, альфа-1-антихимотрипсин, антитромбин III, альфа-2-антиплазмин, о^-антитрипсин. Немедленное антикоагулянтное действие оказывает гепарин. Основным ингибитором тромбина является антитромбин III, связывающий 75% тромбина, а также другие активированные факторы свертывания крови (1Ха, Ха, ХПа) и калликреин. В присутствии гепарина активность антитромбина III резко возрастает. Важным для свертывания крови является а2"макР°‘ глобулин, обеспечивающий 25% ан-титромбинового потенциала крови и полностью подавляющий активность калликреина. Но основным ингибитором калликреина является Cl-ингибитор, к-рый тормозит фактор XII. Антитромбино-вым действием обладают также фибрин, продукты протеолитической деградации фибрин/фибриногена, оказывающие антиполимеразное действие на фибрин и фибринопептиды, отщепляемые от фибриногена тромбином. Нарушение активности С. с. к. вызывает высокая активность фермента плазмина (см. Фибринолиз).

Факторов свертывания крови в организме содержится значительно больше, чем это необходимо для обеспечения гемостаза. Однако кровь не свертывается, т. к. имеются антикоагулянты, и в процессе гемостаза потребляется лишь небольшое количество коагулирующих факторов, напр, протромбина, за счет самоторможения гемокоагуляции, а также нейроэндокринных регуляторных механизмов.

Нарушения в С. с. к. могут служить основой патол. процессов, клинически проявляющихся в виде тромбозов кровеносных сосудов (см. Тромбоз), геморрагических диатезов (см.), а также сопутствующих нарушений в системе регуляции агрегатного состояния крови, напр, тромбогеморрагического синдрома (см.), или синдрома Мачабели. Изменения гемостаза могут быть обусловлены различными аномалиями тромбоцитов, кровеносных сосудов, плазменных факторов коагуляции или их комбинацией. Нарушения могут быть количественными и (или) качественными, т. е. связанными с дефицитом или излишком какого-либо фактора, нарушениями его активности или структуры, а также с изменениями стенки сосудов, органов и тканей. Они бывают приобретенными (влияние токсических хим. соединений, инфекций, ионизирующего излучения, нарушение белкового, липидного обмена, онкологические заболевания, гемолиз), наследственными или врожденными (генетические дефекты). Среди приобретенных нарушений, приводящих к отклонениям в С. с. к., наиболее частыми являются тромбоцитопении (см.), связанные с угнетением функции костного мозга, напр, при гипопластической анемии (см.), или с избыточным разрушением тромбоцитов, напр, при болезни Верльгофа (см. Пурпура тромбоцитопеническая ). Часто также встречаются приобретенные и наследственные тромбоцитопатии (см.), к-рые являются результатом качественных дефектов в оболочке тромбоцитов (напр., дефицит мембранных гликопротеинов), их ферментов, реакции освобождения тромбоцитов, приводящих к нарушению способности их к агрегации или адгезии, к снижению содержания тромбо-цитарных факторов свертывания крови и др.

Повышенная кровоточивость может развиться вследствие дефицита факторов свертывания крови или их ингибиции специфическими антителами. Т. к. многие факторы свертывания крови образуются в печени, то при ее поражении (гепатит, цирроз) довольно часто возникают геморрагии, обусловленные снижением концентрации в крови факторов II, V, VII, IX, X или печеночной дис(гипо)фибриногенемией. Дефицит К-витаминозависимых факторов (II, VII, IX, X), сопровождающийся в ряде случаев кровоточивостью, наблюдается при нарушении поступления желчи в кишечник (механическая желтуха), избыточном приеме антагонистов витамина К (кумаринов, варфарина), дисбактериозе кишечника, при геморрагической болезни новорожденных (см. Геморрагические диатезы).

В результате активации С. с. к., в частности тканевыми тромбопласти-нами (оперативное вмешательство, тяжелые травмы, ожоги, шок, сепсис и др.), часто развивается полное и неполное диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (см. Тромбогеморрагический синдром), плохо поддающееся коррекции, требующее динамического контроля за показателями С. с. к.

Развитию диссеминированного свертывания крови и тромбозов способствует также наследственный или приобретенный дефицит основных физиол. антикоагулянтов, особенно антитромбина III, и компонентов фибринолитической системы. Вторичное истощение этих веществ, требующее проведения трансфузионно-заместительной терапии, может быть следствием интенсивного их потребления как в процессе свертывания крови, так и при интенсивном применении гепарина, усиливающего метаболизацию антитромбина III, активаторов фибринолиза (напр., стрептокиназы), снижающих уровень плазминогена в крови.

Нарушения липидного обмена и воспалительные процессы в стенках сосудов ведут к структурным изменениям в стенке сосуда, органическому сужению его просвета, что может служить пусковым механизмом в образовании тромба (напр., при инфаркте миокарда). Избыточное разрушение эритроцитов, содержащих тромбопластические факторы, также нередко является предпосылкой для образования тромбов, напр, при пароксизмальной ночной гемоглобинурии и аутоиммунной гемолитической анемии (см. Гемолитическая анемия), серповидно-клеточной анемии (см.).

Наиболее часто дефицит факторов свертывания крови обусловлен генетически. Так, дефицит факторов VIII, IX, XI наблюдается у больных гемофилией (см.). К повышенной кровоточивости приводит дефицит факторов II, V, VII (см. Гипопроконвертинемия), а также факторов X, XIII и гипофибриногенемия или афибриногенемия (см.).

Наследственная функциональная неполноценность тромбоцитов лежит в основе большой группы заболеваний, напр, тромбастении Гланцманна, к-рая характеризуется нарушением агрегационной способности тромбоцитов и ретракции кровяного сгустка (см. Тромбоцитопатии). Описаны геморрагические диатезы, протекающие с нарушением реакции освобождения компонентов гранул тромбоцитов или с нарушением накопления в тромбоцитах АДФ и других стимуляторов агрегации (так наз. болезни пула накопления). Нередко тромбоцитопатии сочетаются с тромбоцитопенией (болезнь Бернара — Сулье и др.). Нарушение агрегации тромбоцитов, дефект гранул, снижение содержания АДФ отмечены при аномалии Чедиака — Хигаси (см. Тромбоцитопатии). Причиной дисфункции тромбоцитов может быть дефицит плазменных белков, участвующих в процессах адгезии и агрегации тромбоцитов. Так, при дефиците фактора Виллебранда нарушается адгезия тромбоцитов к субэндотелию и к чужеродной поверхности и одновременно снижается коагуляционная активность фактора VIII, одним из компонентов к-рого является фактор Виллебранда. При болезни Виллебранда — Юргенса (см. Ангиогемофилия) дополнительно с этими нарушениями снижается активность фос-фолипидного фактора 3 тромбоцитов.

Методы исследования С. с. к. используются для выяснения причин кровоточивости, тромбозов и тромбогеморрагий. Способность крови свертываться исследуют серией методов, в основе к-рых лежит определение скорости появления кровяного сгустка в разных условиях. Наиболее распространенными методами, имеющими ориентировочное значение, являются установление времени свертывания крови (см.), времени кровотечения (см.), времени рекальцификации плазмы и Оврена тромботест, к-рый применяется для контроля за антикоагулянтной терапией. При определении времени рекальцификации плазмы к исследуемой плазме добавляют дистиллированную воду и р-р хлористого кальция; фиксируют время образования сгустка крови (удлинение времени свидетельствует о склонности к кровоточивости, укорочение— о гиперкоагуляции). При Оврена тромботесте к исследуемой плазме добавляют реактив, в к-ром содержатся все факторы свертывания крови, кроме факторов II, VII, IX и X; задержка свертывания плазмы свидетельствует о дефиците этих факторов.

К более точным методам относят метод Зигга, с помощью к-рого определяют толерантность плазмы к гепарину, тромбоэластографию (см.), методы определения тромбинового времени (см. Тромбин) и протромбинового времени (см.), тест генерации тромбопластина, или метод тромбопластинообразования Биггс Дугласа, метод определения каолин-кефалинового времени. При методе тромбопластинообразования Биггс — Дугласа к исследуемой сыворотке добавляют обработанную гидратом окиси алюминия плазму и тромбоциты здорового человека; задержка свертывания плазмы при этом свидетельствует о дефиците факторов свертывания крови. Для определения каолин-кефалинового времени к исследуемой плазме, бедной тромбоцитами, добавляют суспензию каолина и р-р хлористого кальция; по времени свертывания плазмы можно установить дефицит VIII, IX, XI и XII факторов и избыток антикоагулянтов.

Фибринолитическую активность крови определяют эуглобиновым, гистохим. методом и др. (см. Фибринолиз). Существуют дополнительные методы, напр, тесты выявления Холодовой активации калликреино-вого моста между факторами XII и VII, методы определения продуктов паракоагуляции, физиологических антикоагулянтов, антитромбопласти-новой активности, продуктов деградации фибриногена и др.



Библиогр.: Андреенко Г. В. Фиб-ринолиз, М., 1979, библиогр.; Б алу-д а В. П. и др. Лабораторные методы исследования системы гемостаза, Томск, 1980; Баркаган 3. С. Геморрагические заболевания и синдромы, М., 1980; Биохимия животных и человека, под ред. М. Д. Курского и др., в. 6, с. 3, 94, Киев, 1982; Гаврилов О. К. Биологические закономерности системы регуляции агрегатного состояния крови и задачи их изучения, Пробл. гематол. и перелив, крови, т. 24, № 7, с. 3, 1979; Геморрагический синдром острой лучевой болезни, под ред. Т. К. Джаракьяна, JI., 1976, библиогр.; Гемофилия и ее лечение, под ред. 3. Д. Федоровой, Л., 1977, библиогр.; Георгиева С. А. и К л я ч-к и н JI. М. Побочное действие лекарств на свертываемость крови и фибринолиз, Саратов, 1979, библиогр.; Гри-ц ю к А. И. Лекарственные средства и свертываемость крови, Киев, 1978; Кудряшов Б. А. Биологические проблемы регуляции жидкого состояния крови и ее свертывания, М., 1975, библиогр.; Кузни к Б. И. и Скипетров В. П. Форменные элементы крови, сосудистая стенка, гемостаз и тромбоз, М., 1974; Маркосян А. А. Физиология свертывания крови, М., 1966, библиогр.; М а-чабели М. С. Ко агулопатические синдромы, М., 1970; М о г о ш Г. Тромбозы и эмболии при сердечно-сосудистых заболеваниях, пер. с румын., Бухарест, 1979; Онтогенез системы свертывания крови, под ред. А. А. Маркосяна, Л., 1968, библиогр.; Проблемы и гипотезы в учении о свертывании крови, под ред. О. К. Гаврилова, М., 1981, библиогр.; Раби К. Локализованная и рассеянная виутргтсо-судистая коагуляция, пер. с франц., М., 1974; Р з а е в Н. М. и 3 а к и р д-жаев Д. Д. Антитромботическая терапия, Баку, 1979: Савельев В. С., Я б л о к о в Е. Г. и К и р и е н-к о А. И. Тромбоэмболия легочных артерий, М., 1979; Скипетров В. П. и К у з н и к Б. II. Акушерский тромбогеморрагический синдром, Иркутск —■ Чита, 1973; У и л л о у б и М. Детская гематология, пер. с англ., М.. 1981; Филатов А. Н. и Котовщи нова М. А. Свертывающая система крови в клинической практике, Л., 1963, библиогр.; Хрущева Е. А. и Титова М. И. Система гемостаза при хирургических заболеваниях сердца, сосудов и легких, М., 1974; Чазов Е. И. и Л а к и н К. М. Антикоагулянты и фиб-ринолитические средства, М., 1977; Blood coagulation and haemostasis, ed. by J. M. Thomson, Edinburgh — N. Y., 1980; Haemostasis, biochemistry, physiology and pathology, ed. by D. Ogston a. B. Bennett, L.— N. Y., 1977; Haemostasis and thrombosis, ed. by G. G. Neri Serneri a. C. R. Prentice, L. a. o., 1979: Human blood coagulation, haemostasis and thrombosis, ed. by R. Biggs, Oxford, 1976; Nilsson I. M. Haemorrhagic and thrombotic diseases, L. a. o., 1974; Progress in chemical fibrinolysis and thrombolysis, ed. by J. F. Davidson, N. Y., 1978; Quick A. J. The hemorrhagic diseases and pathology of hemostasis, Springfield, 1974; Recent advances in hemophilia, ed. by L. M. Aledort, N. Y., 1975; Venous and arterial thrombosis, pathogenesis, diagnosis, prevention, and therapy, ed. by J. H. Joist a. L. A. Sherman, N. Y., 1979.



Популярные статьи

Источник: Большая Медицинская Энциклопедия (БМЭ), под редакцией Петровского Б.В., 3-е издание

Поделиться: