ПИРИМИДИНОВЫЙ ОБМЕН

ПИРИМИДИНОВЫЙ ОБМЕН — совокупность реакций синтеза и распада пиримидиновых нуклеотидов, к-рые наряду с их пуриновыми аналогами используются в живых организмах для синтеза нуклеиновых кислот. П. о. особенно интенсивно совершается в растущих тканях. Ингибирование каких-либо стадий П. о. может привести к замедлению и даже полной остановке деления и роста клеток. Генетически обусловленное нарушение П. о. может быть причиной наследственных заболеваний, напр, оротацидурии (см.).

Интенсивное изучение биосинтеза пиримидиновых оснований (см.) — урацила, тимина и цитозина — началось в 50-е гг. 20 в., когда благодаря работам Лагерквиста (L. Lagerkvist) и Рейнхарда (P. Reinhard), a также других исследователей было установлено, что промежуточным продуктом биосинтеза пиримидиновых нуклеотидов является оротовая кислота (см.). Одновременно было обнаружено, что предшественником одного из атомов азота в пиримидиновом кольце является аммиак, а один из атомов углерода включается в пиримидиновое кольцо из двуокиси углерода. Остальные углеродные атомы пиримидинового кольца принадлежат аспарагиновой к-те.

Рис. 1. Схема синтеза пиримидиновых нуклеотидов: 1 — реакция катализируется аспартат-карба-моилтрансферазой; 2 — реакция обратимой циклодегидратации, катализируется дигидроорота-зой; 3 — реакция дегидрогенизации дигидрооротовой кислоты, катализируемая НАД(Ф)-зависимой оротатредуктазой; 4 — реакция присоединения 5'-фос-форибозил-1-пирофосфата, катализируемая оротат-фосфорибо-зилтрансферазой; 5 — реакция декарбоксилирования оротидин-5'-монофосфата, катализируемая оротидин-5'-фосфат — декарбоксилазой; ФФн — пирофосфат; УМФ — уридин-5'-монофосфат (уридиловая кислота); УДФ— уридиндифосфат; УТФ — ури-динтрифосфат; ЦТФ — цити-динтрифосфат.

Биосинтетические реакции П. о. можно разделить на следующие стадии: образование пиримидинового кольца в форме оротовой к-ты; превращение оротовой к-ты в уридиловую к-ту (уридин-5-монофосфат); преобразование уридиловой к-ты, катализируемое соответствующими киназами, в пиримидиновые нуклеотиды, используемые для синтеза РНК (рибонуклеотиды), ДНК (дезоксирибонуклеотиды) и ряда других соединений. Исходными веществами для синтеза пиримидиновых нуклеотидов являются аспарагиновая к-та и карбамоилфосфат, который в свою очередь синтезируется в организме из двуокиси углерода и аммиака при участии АТФ (рис. 1).

Конечные продукты цепи биосинтетических реакций П. о.— уридин-трифосфат (УТФ) и цитидинтрифос-фат (ЦТФ) — используются для синтеза РНК. Для синтеза ДНК необходимо образование дезоксирибо-нуклеотидов: дезоксицитидинтрифос-фата (дЦТФ) и дезокситимидинтри-фосфата (дТТФ). Цитидиндифосфат (ЦДФ), образующийся под действием фосфатазы из ЦТФ, превращается в дЦДФ путем прямого восстановления рибозного кольца, дТМФ получается путем метилирования пиримидинового кольца, входящего в дУМФ.

Рис. 2. Схема катаболизма пиримидиновых нуклеотидов.

Распад пиримидиновых нуклеотидов начинается с отщепления от них о-фосфорной к-ты под действием соответствующих нуклеотидаз. Образовавшиеся нуклеозиды подвергаются фосфоролизу с освобождением свободных пиримидиновых оснований и рибозо- или дезоксирибозофосфатов. Свободные цитозин и 5-метилцитозин сначала дезаминируются. Катаболические превращения урацила и тимина заключаются в восстановлении пиримидинов в дигидропроизводные, размыкании кольца, ведущем к образованию уреидокислот. На следующих стадиях происходит удаление аммиака и двуокиси углерода, в результате чего образуется бета-аланин или его метилированное производное — бета-аминоизомасляная к-та; бета-аланин может подвергаться дальнейшему распаду (рис. 2).

Необходимо отметить, что синтез нуклеиновых кислот (см.) регулируется не столько на стадии полимеризации нуклеотидов, сколько на стадии их синтеза. Образование пиримидиновых нуклеотидов регулируется по механизму обратной связи. Один из конечных продуктов цепи биосинтетических реакций пиримидинового обмена — ЦТФ путем прямого аллостерического воздействия на первый специфический фермент синтеза пиримидиновых нуклеотидов аспартат-карбамоилтрансферазу ингибирует реакцию синтеза карбамоиласпартата. Пиримидиновые нуклеотиды также ингибируют синтез трех ферментов П. о.: аспартат-карбамоилтрансферазы, ди-гидрооротазы и оротатредуктазы. Еще одним регуляторным ферментом является киназа, катализирующая фосфорилирование тимидиновых нуклеотидов (превращение дТМФ в дТДФ и дТТФ). Активность этого фермента очень низка в тканях, состоящих из неделящихся клеток, напр, в ткани печени, однако она резко увеличивается сразу же после частичной гепатэктомии. После частичной гепатэктомии возрастает и активность аспартат-карбамоилтрансферазы. По мере восстановления нормального размера органа активность этих ферментов возвращается к норме. Увеличение активности аспартат-карбамоилтрансферазы наблюдают также при гепатоме Новикова. Необходимо отметить, что во всех быстрорастущих тканях, где идет интенсивный синтез нуклеиновых к-т, практически отсутствуют ферменты, участвующие в процессе распада пиримидиновых нуклеотидов.

К числу заболеваний, при которых нарушается синтез пиримидиновых нуклеотидов, следует отнести злокачественную анемию (см. Пернициозная анемия). Леч. действие витамина B12 (см. Цианокобаламин) и фолиевой кислоты (см.) при этом заболевании связано, по-видимому г с участием этих витаминов в синтезе тимина, а также других пиримидинов и пуринов.



Библиография: Дэвидсон Дж. Н. Биохимия нуклеиновых кислот, пер. с англ., М., 1976; Кросби Дж. Биосинтез, пиримидиннуклеотидов, в кн.; Нуклеиновые кислоты, под ред. Э. Чаргаффа и Дж. Дэвидсона, пер. с англ., с. 270, М.„ 1962; Ленинджер А. Биохимия, пер. с англ., М., 1976.



Популярные статьи

Источник: Большая Медицинская Энциклопедия (БМЭ), под редакцией Петровского Б.В., 3-е издание

Поделиться: