ИММУНИТЕТ ТРАНСПЛАНТАЦИОННЫЙ

ИММУНИТЕТ ТРАНСПЛАНТАЦИОННЫЙ (лат. immunitas освобождение, избавление от чего-либо; лат. transplantare пересаживать) — состояние повышенной иммунологической реактивности организма, возникающее в ответ на пересадку ткани или органа, взятого от другой, генетически отличающейся особи. И. т. выражен тем сильнее, чем больше генетические различия между донором и реципиентом. Й. .т. развивается при ксеногенных — между особями разных видов и аллогенных (алло-, или гомотрансплантаты) — между особями одного вида трансплантациях. Сингенные, или изологичные, пересадки между генетически однородными особями, однояйцовыми близнецами или животными чистопородной линии, так же как и пересадки в пределах одного организма (аутотрансплантаты), не сопровождаются развитием И. т.

Большинство исследователей считает, что И. т. служит основной причиной гибели ксено- и аллотрансплантатов.

Наиболее раннее упоминание о И. т. как причине отторжения пересаженной ткани принадлежит Шену (G. Schone, 1912). Несколько позднее эта точка зрения получила развитие в работах Флейшера (М. S. Fleisher, 1918, 1922) и Н. А. Соколова (1923), которые отметили, что алло- и ксенотрансплантаты кусочков почки морских свинок и эндокринных желез кроликов, пересаженные реципиенту, предварительно иммунизированному измельченной тканью того же органа, погибали скорее, чем при трансплантации интактному животному.

И. Н. Ищенко (1935) и П. Медавар (1944) первыми обратили внимание на особенности приживления трансплантатов при повторной пересадке мышам (вторичный трансплантат) и кроликам лоскутов аллогенной кожи по сравнению с первичным трансплантатом. Вторичный трансплантат, взятый от того же донора, погибал скорее по сравнению с лоскутом кожи, взятым от другого животного того же вида.

Особенности гибели вторичного трансплантата указывали на то, что И. т. обладает индивидуальной специфичностью. На клин, и экспериментальном материале выяснено, что повышенная чувствительность к повторным пересадкам возникает не сразу, а спустя примерно 1 — 2 нед. после трансплантации и сохраняется на протяжении периода от одного месяца до нескольких лет. Сенсибилизация развивается в первую очередь в регионарных к трансплантату лимф, узлах, через которые происходит отток лимфы от пересаженной ткани; далее включаются другие участки лимфоидной ткани хозяина. Не исключено, что этот процесс может осуществляться также лимфоцитами крови реципиента путем непосредственного контакта с чужеродными клетками при прохождении их через трансплантат или регионарный лимф. узел.

Существует мнение, что И. т. не обладает органной специфичностью и реакция в равной степени направлена как против той ткани, к-рая пересаживалась, так и против других тканей того же донора.

И. т., однако, не в одинаковой мере оказывает повреждающее действие на различные ткани. Факты, полученные в клинике и в эксперименте, указывают на то, что аллотрансплантированная кожа может подвергнуться отторжению, в то время как пересаженная почка, взятая от того же донора, может оставаться в жизнеспособном состоянии. Имеется точка зрения, что кожа и почка обладают разной чувствительностью по отношению к факторам, определяющим гибель аллотрансплантата, из-за разной степени их васкуляризации. Возможно, что сосуды в результате образования в них множественных тромбозов, приводящих к нарушению кровоснабжения трансплантата, играют важную роль в реакции тканевой несовместимости.

И. т. представляет общую иммунол. реакцию организма реципиента, направленную против пересаженной ткани. Накопленные экспериментальные и клин, данные свидетельствуют о том, что И. т. развивается в основном по типу гиперчувствительности замедленного типа: на внутрикожное введение экстракта из донорской ткани организм реципиента отвечает через 2—3 сут. местной реакцией в виде инфильтрации лимфоцитами, подобно тому как человек с туберкулезной гиперчувствительностью реагирует на введение туберкулина (см. Туберкулиновая аллергия, Туберкулинодиагностика).

И. т. осуществляется в результате кооперативного взаимодействия системы иммунокомпетентных клеток реципиента: макрофагов, Т- и B-лимфоцитов. Основным клеточным компонентом И. т. является Т-популяция, а точнее одна из разновидностей ее — T-киллеры. Иммунный ответ лимфоцитов сенсибилизированного аллогенной трансплантацией реципиента проявляется при добавлении их к культуре клеток донора, на которые они оказывают повреждающее действие (см. Иммунокомпетентные клетки).

Лимфоциты иммунного организма приобретают выраженную способность к бластной трансформации (см. Бластотрансформация лимфоцитов) при добавлении митогена — фитогемагглютинина (см. Лектины) или донорских клеток (реакция MLC — смешанная культура лимфоцитов). В последнем случае в присутствии чужеродных аллогенных антигенов культивируемые клетки превращаются путем деления в молодые — бластные элементы и идентифицируются морфологически или по накоплению в готовящихся к делению клетках меченного 3H тимидина. Донорские клетки предварительно обрабатывают митомицином или рентгеновскими лучами, которые убивают их, но не повреждают антигены, являющиеся митогенами.

Состояние И. т. может быть передано лимфоцитами сенсибилизированного животного (адоптивный иммунитет). При этом животные, от которых получают лимфоциты и к-рым их вводят, не должны иметь выраженных генетических различий.

Гуморальные факторы реципиента также принимают участие в формировании И. т. Установлено, что в период реакции тканевой несовместимости в крови у реципиента появляются антитела, оказывающие цитотоксическое действие на клетки донора. Показана также адсорбция антител на трансплантате в период его гибели. Состояние И. т. было пассивно перенесено к изолированным аллогенным клеткам костного мозга и других тканей при помощи изоиммунных антител, а также в особых условиях при местном применении гипериммунной сыворотки, полученной в результате повторной трансплантации или искусственной гетероиммунизации, когда титр антител достигает достаточно высокого уровня. В наибольшей степени значение гуморальных факторов реципиента проявляется при вторичных пересадках. Твердо установлено, что при аллотрансплантации почек в условиях несовместимости по изо-антигенам системы AB0 наблюдается быстрое отторжение пересаженного органа за счет воздействия на него альфа- и бета-естественных антител. Острое отторжение аллотрансплан-татов почек сопровождается резким снижением у больных в крови иммуноглобулинов (см.) и комплемента (см.). Подтверждением сказанного могут служить данные об увеличении продолжительности жизни пересаженной ткани при гипо- и агаммаглобулинемии у человека и состояниях врожденного или приобретенного дефицита факторов комплемента у животных.

И. т., как и другие иммунол, реакции, может быть ослаблен в результате облучения организма реципиента, применения гормонов адренокортикотропного действия, антиметаболитов (имуран, циклофосфан, метатрексат), ингибирующих различные стороны обменных процессов, введения чужеродных клеток в период эмбрионального развития с целью индукции иммунол, толерантности (см. Толерантность иммунологическая), тимэктомии, применения антилимфоцитарной сыворотки (АЛС). В последнем случае речь идет о своеобразном управлении деятельностью лимфоидного аппарата с помощью гетероиммунной антилимфоцитарной сыворотки, полученной от крупных животных — лошадей, коз, ослов и др. АЛС обладает широким спектром действия на реципиента: уменьшает количество лимфоцитов Т-популяции, снижает их способность к кооперативным взаимодействиям, гиперчувствительности замедленного типа, приводит к уменьшению в крови комплемента (см. Антилимфоцитарная сыворотка).

Полной ясности в вопросе о механизме отторжения трансплантата еще нет. Заслуживают внимания данные о возможности переноса И. т. посредством бесклеточного диализирующегося фактора — «фактора переноса» неиммунной природы, выделенного из лейкоцитов и включающего полипептидные и полинуклеотидные цепи, а также материалы об особенностях поведения активированного лимфоцита in vitro в присутствии антигена. В свете сказанного можно предполагать, что отторжение генетически чужеродного трансплантата осуществляется благодаря инфильтрации пересаженной ткани стимулированными лимфоцитами, которые в присутствии антигенов донорской специфичности будут разрушаться, выделяя биологически активные вещества (клеточные медиаторы), оказывающие вместе с антителами повреждающее действие на трансплантат.

Антигены гистосовместимости (трансплантационные антигены)

Необходимым условием возникновения у реципиента И. т. при аллогенных пересадках является попадание в организм реципиента чужеродных антигенных веществ ткани донора — трансплантационных антигенов. Трансплантационные антигены представляют обширную группу веществ, способную вызывать у реципиента состояние повышенной реактивности к пересаживаемым тканям. Они локализованы как в цитоплазме, так и в клеточных мембранах и контролируются локусами гистосовместимости (см. Иммуногенетика). У мышей насчитывается ок. 15 локусов гистосовместимости. Наибольшее значение имеет локус Н-2, находящийся на 17-й хромосоме и контролирующий синтез более 20 сильных трансплантационных антигенов. Локусы Н-1, H-З, а также локус, сцепленный с Y-хромосо-мой, имеют меньшее значение при аллогенной трансплантации, обусловливая различия между донором и реципиентом по слабым трансплантационным антигенам. Иммунизация мышей цитоплазматической фракцией ведет к сокращению продолжительности жизни гомотрансплантированной кожи в 2 раза.

Введение фракции, содержащей ядра, в меньшей степени отражается на сроке жизни кожных алло-трансплантатов. Препараты, приготовленные из цитоплазмы клеток мышей, обладали способностью специфически истощать изоиммунные антитела гемагглютинирующего, гемолизирующего и лейкоцитотоксического характера против антигенов локуса Н-2. Отмеченная особенность распределения трансплантационных антигенов в клетке характерна не только для животных, она также имеет место у человека. Трансплантационные антигены являются нестойкими. Они утрачивают свою иммунол, активность под действием перйодата натрия, фенола, мочевины, при pH ниже 5,0 и выше 10,0, при нагревании до t° 50°. Трансплантационные антигены устойчивы к действию ДНК-азы и РНК-азы, не диализируются, сохраняют активность при лиофилизации (см.). Попытки биохимически охарактеризовать фракцию, содержащую трансплантационные антигены, привели к заключению, что активность в большой мере связана с белковым компонентом.

Рейсфельд (R. A. Reisfeld) и соавт. (1970) выделили из лимфоцитов человека водорастворимую фракцию путем разрушения клеток ультразвуком и центрифугирования клеточного содержимого при 130 000 g с последующей фильтрацией на сефадексе G-200, способную ингибировать изоиммунные цитотоксически e сыворотки против антигенов лейкоцитов. Полученная фракция имела выраженную специфичность и истощала антитела лишь против тех антигенов, которые содержались в лейкоцитах.

Манн (D. L. Mann) и соавт. (1970) провели биохим, изучение свойств водорастворимых фракций, полученных из клеточных мембран, обработанных папаином, культур лимфоидной ткани человека и клеток селезенки мышей. Было найдено большое сходство фракций, содержащих антигены человека системы HLA и антигены локуса Н-2 мышей. Полученные фракции имели однотипный аминокислотный состав и относились к гликопротеинам. В результате изучения водорастворимой фракции, полученной из клеток селезенки путем обработки их папаином и последующего их очищения, Петерсон (P. A. Peterson) и соавт. (1974) пришли к заключению, что антигенная специфичность связана с двумя полипептидными цепями, каждая из которых находится в комплексе с бета2-микроглобулином.

Несмотря на усилия многих исследователей, трансплантационные антигены в химически чистом виде пока не получены.

Среди большого числа антигенов эритроцитов наибольшее значение при аллогенных трансплантациях имеют антигены системы AB0, определяющие группы крови (см.).

Многочисленными работами показано, что трансплантации аллогенной почки и других органов должны производиться обязательно с учетом группы крови от совместимых доноров, т. к. в противном случае пересаженный орган погибает вскоре после операции. Точка зрения о важной роли антигенов системы AB0 в И. т. согласуется с материалами о выраженной сенсибилизации реципиента к групповым факторам при аллогенных пересадках. После аллотрансплантации обожженным больным кожи доноров с другой группой крови выявлено возрастание у реципиентов титра альфа- и бета-антител с разведения сыворотки 1 : 64 до 1 : 130 000. Продемонстрировано сокращение продолжительности жизни трансплантатов аллогенной кожи, несовместимой по группе крови у лиц-добровольцев, предварительно сенсибилизированных к групповым А- и В-антигенам.

Важное место в развитии И. т. занимают антигены лейкоцитов. П. Медавар (1946) показал, что введение кролику лейкоцитов донора до аллотрансплантации (гомотрансплантации) сопровождается иммунизацией организма реципиента с последующим быстрым отторжением пересаженной ткани. Аналогичные результаты получены позже в клин, условиях. Введение реципиенту лейкоцитов, выделенных из крови донора, до аллотрансплантации кожи сопровождалось ускорением гибели пересаженной ткани. В опытах по индукции иммунол, толерантности на животных лейкоциты, введенные в эмбриональном периоде, приводили к прочному приживлению кожных аллотрансплантатов. У человека к трансплантационным антигенам в первую очередь относятся антигены лейкоцитов, в частности системы HLA, которых насчитывается ок. 80 (см. Группы крови, лейкоцитарные группы). Антигены этой системы, помимо лейкоцитов, находятся во всех органах и тканях человека. Онк в равной мере имеют значение при трансплантации почек, кожи, сердца и других органов и тканей. В первое десятилетие после открытия сублокусов А и В H LA-антигенов на них возлагали большие надежды в преодолении тканевой несовместимости путем подбора реципиенту донора сходного фенотипа. Исследователи полагали, что различие по этим антигенам между донором и реципиентом является основной причиной развития И. т. и представляет главное препятствие на пути использования в клинике аллогенных трансплантатов. Основанием для подобного заключения служили наблюдения за судьбой трансплантатов почек и кожи у неродственных лиц, когда донор и реципиент имели выраженные различия по HLA-антигенам.

Однако антигены системы AB0 и HLA-антигены не определяют полностью индивидуальных фенотипических антигенных различий, обусловливающих развитие И. т. при аллотрансплантациях. К этому заключению пришли по результатам трансплантации среди лиц, находящихся в близком родстве. Большое количество возможных HLA-феноти-пов у лиц в смешанной популяции побудило исследователей ограничить круг наблюдений генетически родственными лицами, среди которых донор и реципиент являются родными (напр., брат и сестра). В указанной группе лица с тождественным HLA-фенотипом встречаются в 25% случаев, т. е. намного чаще, чем в обычной смешанной популяции людей.

При аллогенной пересадке кожи, выполненной на добровольцах без применения иммунодепрессантов (см. Иммунодепрессивные вещества), наибольшую продолжительность жизни имели трансплантаты среди родственников одинакового HLA-фенотипа, тождественные по обеим хромосомам, контролирующим H LA-антигены. Сроки жизни трансплантатов, по данным Ж. Доссе с соавт. (1970, 1972), составляют 20— 26 дней. Меньшие сроки имели лоскуты кожи, пересаженные от родственников, имевших с реципиентом только одну общую хромосому, т. е. тождественных по одному гаплотипу. Продолжительность их жизни составляла 13—14 сут. Сходные результаты были получены в 45 случаях при трансплантации кожи от детей к отцам. Чтобы исключить влияние антигенов системы AB0, исследователи использовали кожные трансплантаты доноров одинаковой или совместимой с реципиентом группы крови. При указанной комбинации донор отличался от реципиента на одну HLA-хромосому; по другой HLA-хромосоме донор и реципиент были тождественны. Сроки жизни трансплантатов составляли 13— 16 сут. Продолжительность жизни лоскутов кожи, пересаженных от неродственных лиц, была еще короче и составляла 10—12 сут. Аналогичные результаты были получены при трансплантации почек: из 44 трансплантатов, полученных от идентичных с реципиентом по HLA-антигенам доноров, через 2 года пересаженные почки функционировали у 23 реципиентов (52%), через 3 года — у 14 (31,8%), через 4 года — у 9 (20,4%).

Существенно изменилась продолжительность жизни пересаженных органов в контрольной группе при трансплантации почек между лицами, не имеющими генетической близости. Более чем в 3 раза сократился удельный вес трансплантатов, функционирующих при применении иммунодепрессантов 2 года или больший промежуток времени. Накопленные материалы по близкородственным пересадкам у человека указывают на то, что, помимо известных систем антигенов эритроцитов и лейкоцитов, имеют значение и другие недостаточно изученные антигенные факторы, также обусловливающие развитие И. т. при аллотрансплантации органов и тканей.

У мышей некоторые антигены тканевой несовместимости были установлены лишь с помощью MLC. Серол, реакции оказались непригодными для выявления этих генетических факторов. Имеющаяся литература указывает на существование аналогичных антигенов у человека. Были изучены две группы генетически родственных лиц. Первая включала однояйцовых близнецов, у которых совпадали все генетические системы. В этих условиях, как показал Бах (F. Н. Bach) и соавт. (1970), не наблюдалось стимуляции лимфоцитов, оцениваемой по количеству поглощенного делящимися клетками тимидина, меченного радиоактивным тритием. Другая группа включала 5 братьев и сестер одних родителей с установленной серол, методом идентичностью H LA-антигенов двух пар. Изучение этой группы людей в реакции смешанной культуры лимфоцитов (MLC) показало существенные различия. Отмечена выраженная стимуляция лимфоцитов при совместном культивировании клеток одной пары из двух обследованных. Имеются указания на обнаружение в редких случаях при проведении семейных исследований в MLC увеличения числа стимулированных клеток, обусловленное различиями HLA-антигенов по сублокусу D.

Вопрос о существовании у человека локуса несовместимости, помимо А,В, С системы HLA, не вызывает сомнения. Возможность же выявления этого локуса у человека с помощью серол, реакций (лимфоцитотоксической пробы) принципиально доказана, но остается недостаточно отработанной.

Подбор донора в свете сказанного состоит в выборе лица, имеющего различия по наименьшему числу антигенов. Анализ материалов о фенотипических различиях особей и значении их при аллотрансплантации привел к появлению ряда других приемов. Речь идет, помимо MLC, об оценке сходства антигенов донора и реципиента на основании реакции несовместимости при трансплантации кусочков кожи нескольких доноров одному предварительно сенсибилизированному реципиенту (третьему партнеру) с помощью трансфер-теста — иммунол, реакции лимфоцитов реципиента, вводимых внутрикожно предполагаемому донору, а также серотипирования. Эти приемы, кроме серотипирования, не получили применения. Серотипирование позволяет определить, по каким H LA-антигенам сублокусов А, В, С отличается донор от реципиента, тем не менее серол, метод остается пока недостаточно разработанным в направлении идентификации трансплантационных антигенов, относящихся к D и другим сублокусам системы HLA.

Судьба пересаженной ткани определяется не только антигенным различием между трансплантатом и хозяином, но и нек-рыми другими причинами, в частности предшествующей сенсибилизацией реципиента, поскольку при трансплантации в этих условиях происходит его ускоренное отторжение. В реакции сенсибилизированного реципиента на пересаженную ткань большое значение имеют гуморальные факторы, и в частности анти-HLA-антитела.

Наличие HLA-антител к HLA-ан-тнгенам до трансплантации указывает на возможный неблагополучный исход приживления трансплантированного органа или ткани. Наибольшее значение в образовании анти-HLA-антител до трансплантации принадлежит, по-видимому, предшествующим беременностям; в меньшей степени могут играть роль переливания крови, т. к. при повторных гемотрансфузиях образуются антитела против антигенов гранулоцитов, имеющихся только в полиморфно-ядерных лейкоцитах и клетках костного мозга.

Развитие трансплантологии (см.) в будущем во многом зависит от дальнейшего изучения антигенного состава клеток и тканей человека и механизмов иммунных реакций тканевой несовместимости (см. Hесовместимостъ иммунологическая). Особенно важным представляется познание эндогенных ингибиторов иммунитета, ответственных в большой мере за поддержание иммунол. гомеостаза (см.) организма.

См. также Трансплантация органов и тканей.

Из дополнительных материалов

Антигены гистосовместимости — аллогенные варианты гликопротеидов клеток, главным образом их мембран, определяющие индивидуальное антигенное маркирование клеток организма.

При попадании антигенов гистосовместимости в генетически неродственный организм того же биол, вида (путем аллотрансплантации тканей и органов, при переливании крови или ее компонентов, при беременности) возникают различные формы иммунол, реакции организма — гиперчувствительность замедленного типа (см. Аллергия), антитела (см.), иммунологическая толерантность (см. Толерантность иммунологическая). Наиболее изученной системой антигенов гистосовместимости у человека является HLA (Human Leucocyte Antigens), аналогичная системе антигенов Н-2 мышей. В наибольшей степени HLA выражены в мембранах ядросодержащих клеток — лимфоцитов, полиморфно-ядерных лейкоцитов, фиксированных клеток органов и тканей (см. Группы крови, лейкоцитарные). В меньшей мере они выражены в тромбоцитах, эритроцитах, а также в плазме крови. Изучение антигенов гистосовместимости открывает новые возможности для систематики заболеваний, их диагностики и прогнозирования течения.

Изучение антигенов гистосовместимости началось в конце 50-х гг. 20 в., когда французский исследователь Ж. Доссе (1958) выявил первую сыворотку, обладающую способностью склеивать лейкоциты 58% практически здоровых людей. В 1980 г. за исследования по иммунологии и генетике антигенов гистосовместимости Ж. Доссе, Снелл (J. Snell) и Бенасерраф (В. Benacerraf) получили Нобелевскую премию.

HLA представляют полиаллельную систему и кодируются пятью локусами — А, В, С, D, DR, каждый из к-рых объединяет аллельные гены, занимающие симметричное положение на парной хромосоме. Известно ок. 100 HLA. Согласно номенклатуре ВОЗ 1977—1980 гг. при написании антигенов гистосовместимости после символов HLA через дефис приводят буквенное обозначение локуса и порядковый номер аллельного антигена. Для обозначения недавно открытых антигенов, присутствие к-рых требует дальнейшего подтверждения, употребляют буквенный символ w (Workshop), к-рый располагают между обозначением локуса и порядковым номером аллельного антигена. HLA четырех локусов (А, В, С, DR) обозначают SD (Serologically Determined — определяемые серологически), поскольку их выявляют серол, путем, в основном с помощью изоим-мунных (аллоиммунных) сывороток в лимфоцитотоксической пробе. В отличие от них локус HLA-D получил обозначение LD (Lymphocyte Determined —- определяемый лимфоцитами), поскольку антигены этого локуса устанавливают с помощью смешанной культуры, основанной на краткосрочном культивировании лимфоцитов двух генотипов.

Локус HLA-A кодирует 20 аллельных антигенов. Неизвестно менее 3% антигенов локуса H LA-А. Это заключение основывается на том, что сумма генных частот аллельных антигенов, равная единице, уже близка к этой величине. Три антигена — HLA-A9, HLA-A10, HLA-A19 — оказались комплексными. HLA-A9 включает два антигена—HLA-Aw23 и HLA-Aw24, HLA-A10 состоит из двух антигенов — HLA-A25 и HLA-A26. В H LA-Awl 9 входит пять антигенов: HLA-A29, HLA-Aw30, HLA-Aw31, HLA-Aw32, HLA-Aw33.

Локус HLA-В кодирует 42 аллельных антигена. Открытие новых антигенов в этом локусе происходит преимущественно путем разделения одного антигена на несколько новых. Антиген HLA-B5 включает HLA-Bw51 и HLA-Bw52, антиген HLA-B12 — HLA-Bw44 и HLA-Bw45, антиген HLA-Bwl6 — HLA-Bw38 и HLA-Bw39, HLA-Bw21 — HLA-Bw49 и HLA-Bw50 и т. д.

Локус HLA-G открыт относительно недавно и остается недостаточно изученным. Он насчитывает 8 аллельных антигенов: HLA-Cwl, HLA-Cw2, HLA-Cw3 и т. д.

Локус HLA-D контролирует синтез 12 аллельных антигенов: HLA-Dwl, HLA-Dw2, HLA-Dw3 и т. д. Открытие HLA-D-антигенов связано с применением метода MLC (Mixed Lymphocyte Culture — смешанная культура лимфоцитов). Считают, что антигены этого локуса могут Оыть типированы также серол, методом.

Локус HLA-DR ответствен за формирование 10 аллельных антигенов: HLA-DRwl, HLA-DRw2, HLA-DRw3, HLA-D R w4 и др. Локус получил свое обозначение (DR-D related) из-за выраженного сходства антигенов этого локуса с антигенами HLA-О. На это указывает, в частности, способность анти-HLA-D R-с ывороток ингибировать бластную трансформацию смешанной культуры лимфоцитов. Особенностью антигенов этого локуса является их выраженная тканевая специфичность. Антигены локуса HLA-DR находят преимущественно в популяции В-лимфоцитов. Кроме того, они обнаружены в моноцитах, эпителиальных клетках и сперматозоидах.

Структурно молекула HLA включает тяжелую полипептидную цепь с молекулярным весом (массой) 39 000—44 000 и легкую цепь, представленную Р2-микроглобулином, с молекулярным весом 12 000, к-рые присоединены одна к другой нековалентными связями. Построение HLA напоминает молекулу мономера иммуноглобулина класса G. Концевая часть полипептидов HLA, аналогичная Fc-фрагменту иммуноглобулинов, погружена в толщу липидной мембраны клетки и находится в прочном соединении с ней. Наружу обращены концы тяжелых и легких полипептидных цепей, к-рые и обусловливают специфическое реагирование с анти-НLA-сыворотками. По такому типу построены антигены локусов А, В, С. Отличительной особенностью антигенов HLA-DR-локуса является то, что они не содержат легких цепей — р2-микрогло-булина. Большое сходство в построении HLA и иммуноглобулинов (наличие у HLA аналогов константной и вариабельной частей и другие особенности строения) позволяют полагать, что HLA выполняют сходную с иммуноглобулинами (см.) функцию. В этой связи принято считать, что антигены гистосовместимости, располагая рецепторным аппаратом, могут принимать участие в процессах клеточных взаимодействий при иммунном ответе, формообразовательных и дифференцировочных процессах, возможно, в качестве медиаторов или гуморальных сигналов деятельности клеток.

HLA контролируются генами, расположенными на шестой паре хромосом — С6. Рядом с локусом HLA-В по одну сторону его расположен ген HLA-С и далее ген H LA-А, по другую сторону — ген локуса HLA-О. Гены локусов отстоят друг от друга на расстоянии В и С, равном 0,2; С и А, равном 0,6; В и D, равном 0,7 сантиморганид (морганида — единица относительного расстояния между генами, определяемая частотой кроссинговера: 1 морганида соответствует частоте кроссинговера в 1%). Рядом с генами HLA расположены гены недавно открытых антигенов плазмы крови Rg, Ch, представляющих аллогенные варианты комплемента, гены иммунного ответа 1г, а также проактиватора комплемента С2, СЗ, С4 и ряда ферментов (изофермента эритроцитов фосфоглюкому-тазы — З-PGMg, глиоксалазы — GLO, пепсиногена — PG5).

Антигены HLA имеют большое значение при аллогенных трансплантациях. Наиболее четко это проявляется при близкородственных трансплантациях почек у сиблин-гов (братьев или сестер одних родителей). При пересадке почек от HLA-идентичных братьев и сестер через 3 года 91 % аллотрансплантатов почек оставался жизнеспособным. Трансплантация почек среди той же группы родных братьев и сестер, не имеющих одинаковых HLA, показала, что через тот же период времени жизнеспособными оставалось ок. 40% пересаженных органов.

Очевидно, у человека помимо HLA имеются и другие системы антигенов гистосовместимости, хромосомно не сцепленные с ними. Основным аргументом в пользу этого является развитие вторичной болезни почти у 50% пациентов при трансплантации аллогенного костного мозга, полученного от доноров сиблингов с одинаковыми антигенами HLA.

Обширные данные свидетельствуют об определенной связи антигенов гистосовместимости с рядом заболеваний. Существует твердое мнение, что выраженная связь антигенов гистосовместимости с заболеваниями имеет место у больных с измененной иммунол, реактивностью, сочетающейся с клин, признаками поражения костей, слизистых и сосудистых оболочек и разрастанием соединительной ткани в местах поражения. Наиболее значимая связь заболевания установлена с наличием антигена HLA-B27. Этот антиген встречается в популяции здоровых людей с частотой ок. 6%. В то же время частота антигена значительно возрастает у страдающих болезнью Бехтерева (см. Бехтерева болезнь). Болеют преимущественно мужчины. Частота встречаемости антигена HLA-B27 у больных достигает 96%. Вероятность заболеть хроническим анкилозирующим спондилитом у носителя антигена HLA-B27 почти в 100 раз большая по сравнению с лицом, не имеющим этого фактора гистосовместимости. При этом заболевании происходит поражение мелких суставов и связочного аппарата позвоночного столба, а также пояснично-крестцового сочленения. Диагностика, осооенно на ранних стадиях заболевания, затруднена. Поэтому исследование больных на наличие антигена HLA-B27 вполне оправдано для уточнения диагноза этого заболевания. Увеличение частоты наличия антигена HLA-B27 (до 76%) отмечено также при синдроме Рейтера (см. Рейтера болезнь), проявляющемся острым воспалением передней части сосудистой оболочки глаза (увеит), мочевыводящего канала (уретрит) и синовиальных оболочек суставов (синовит). В меньшей степени (до 35—30%) отмечено увеличение частоты встречаемости антигена HLA-B27 при юношеском (ювенильном) артрите (см. Ревматоидный артрит), а также при артрите, связанном с псориазом (см. Артриты), у больных миеломной болезнью (см.).

Установлена корреляция также между частотой встречаемости антигенов локуса HLA-В, в частности HLA-B8, и аутоиммунными заболеваниями. К ним относятся заболевания эндокринных желез, жел.-киш. тракта, печени, нервной системы, кожи. Частота встречаемости антигена HLA-B8 составляет у здоровых лиц в среднем 16%, при поражении надпочечников — аддисоновой болезни (см.) — достигает 80%, при подростковом (ювенильном) сахарном диабете — 30% , при герпетиформном дерматите (см.) — 60%, при хрон. формах гепатита (см.) — 40%, при хрон, формах колитов (см.) — 55% , при миастении (см.) — 45%, при иммунодефицитных состояниях (см. Иммунологическая недостаточность) — 50% . Возрастание частоты встречаемости этого антигена отмечено также у больных системной красной волчанкой (см.) и при бронхиальной астме у детей (см. Бронхиальная астма). У больных с рассеянным склерозом (см.) наблюдается увеличение частоты встречаемости гаплотипа, включающего антигены HLA-A3 и HLA-B7. НЕА-В7-антиген имеет сходство с антигеном HLA-B8 и нередко вступает в перекрестные реакции.

Четкой трактовки различий в распределении HLA-антигенов среди здоровых и больных пока нет. Полиморфизм HLA-антигенов, очевидно, является результатом мутаций в геноме человека, закрепленных естественным образом как полезный признак, облегчающий иммунол, распознавание лимфоидным аппаратом своего от чужого и обеспечивающий поддержание генетического гомеостаза организма. Наиболее обоснованной представляется точка зрения об ассоциациях антигенов гистосовместимости с системными заболеваниями на основе возможной связи нек-рых из HLA-антигенов с геном иммунного ответа 1г ввиду близкого их расположения на одной (Сс) хромосоме (см. также Иммуногематология, Иммуногенетика).




Библиография: Говалло В. И. Иммунитет к трансплантатам и опухолям, Киев, 1977; Зотиков Е. А. Изосерология гомотрансплантации, М., 1969, библиогр.; Зотиков Е. А. и др. Значение системы антигенов полиморфно-ядерных лейкоцитов в сенсибилизации реципиентов при переливании крови, Пробл, гематол, и перелив, крови, т. 20, № 7, с. 3, 1975; Косяков П. Н. Изоантигены и изоантитела человека в норме и патологии, М., 1974, библиогр.; Петров Р. В. Иммунология и иммуногенетика, М., 1976; Хунданов JI. Л., Соловьев Г. М. и Вербицкий М. Ш. Актуальные вопросы трансплантационной иммунологии, М., 1978; Daus-s e t J. e t H o r s J. Les transplantations de reins effectuees entre donneurs et receveurs, groupes dans le systeme HL-A, Nouv. Presse med., t. 1, p. 1273, 1972, bibliogr.; Dupont B. a. o. Two separate genes controlling stimulation in mixed lymphocyte reaction in man, Proc, nat. Acad. Sci. (Wash.), v. 71, p. 52, 1974, bibliogr.; Histocompatibility testing, ed. by P. I. Terasaki, p. 461, 509 a. o., Copenhagen, 1970; MedawarP.B. Behaviour and fate of skin autografts and skin homografts in rabbits, J. Anat., v. 78, p. 176, 1944; он ш e, Immunity to homologous grafted skin, Brit. J. exp. Path., v. 27, p. 15, 1946; Peterson P. A., R a s k L. a. Lindblom J.B. Highly purified papain solubilized HL-A antigens contain fl2-microglobulin, Proc. nat. Acad. Sci. (Wash.), v. 71, p. 35, 1974, bibliogr. ; Зарецкая Ю. М. и др. Иммунологические аспекты аллотрансплантаций, М., 1974; Петров Р. В. Иммунология и иммуногенетика, М., 1976; Снелл Д. Д., Д о с с e Ж. и H э-т e н с он С. Совместимость тканей, пер. с англ., М., 1979; Файнштейн Ф. Э. и др. Болезни системы крови, с. 55, Ташкент, 1980; Alexander J. W. a. Good R. A. Fundamentals of clinical immunology, Philadelphia a. o., 1977; Pulop-Aszodi L. Alloantigen systems of human leucocytes and platele-tes, Budapest, 1979; O’ N e i 1 1 G. J., Yang S. Y. a. Dupont B. Chido and Rodgers blood groups, relationship to C4 and HLA, Transplant. Proc., v. 10, p. 749, 1978; Zmijewski Ch. M. Immunohematology, N. Y., 1978.



Популярные статьи

Источник: Большая Медицинская Энциклопедия (БМЭ), под редакцией Петровского Б.В., 3-е издание

Поделиться: