АНТИГИСТАМИННЫЕ ВЕЩЕСТВА

АНТИГИСТАМИННЫЕ ВЕЩЕСТВА (син. противогистаминные вещества)— антагонисты гистамина, препятствующие его действию на эффекторные клетки.

Наиболее распространенные А. в. относятся к следующим химическим группам: этаноламины — димедрол (см.), этилендиамины — супрастин (см. Хлоропирамин), фенотиазины — дипразин (см.), тетрагидрокарболины — диазолин (см.). Они устраняют или уменьшают все эффекты гистамина (см.), за исключением стимулирующего влияния его на секрецию желудочного сока. Антигистаминные вещества предупреждают повышение тонуса гладкой мускулатуры бронхов, кишечника, матки, понижение артериального давления, увеличение проницаемости капилляров и развитие отека, гиперемию и зуд, возникающие при интрадермальном введении гистамина. А. в. блокируют рецептивные структуры тканей, чувствительные к гистамину, не препятствуют освобождению гистамина, возникающему при взаимодействии антитела с антигеном, при повреждении тканей или введении определенных фармакологических веществ — так наз. либераторов гистамина. А. в. обладают также антиаллергической активностью, к-рая выражена в меньшей степени, чем противогистаминное действие.

Многие А. в. оказывают влияние на ц. н. с.

Наиболее характерно угнетение ц. н. с., напр, при применении димедрола, производных фенотиазина и других А. в. (седативный и снотворный эффекты). Эти вещества эффективны также при морской и воздушной болезни, лабиринтитах, рвоте беременных (предупреждают тошноту, рвоту). Отдельные А. в. оказывают противосудорожное действие.

Производные фенотиазина обладают свойством усиливать действие наркотических, аналгезирующих и анестезирующих веществ, а также понижать температуру тела. В больших дозах они обычно вызывают возбуждение ц. н. с., сопровождающееся двигательным и психическим возбуждением, бессонницей, тремором, повышенной рефлекторной возбудимостью и другими явлениями.

Некоторые А. в. (тефорин) уже в терапевтических дозах оказывают возбуждающее влияние на ц. н. с.; диазолин не вызывает центральных эффектов.

А. в. оказывают определенное влияние и на периферические звенья рефлекторной дуги. Так, практически все А. в. обладают более или менее выраженными анестезирующими свойствами; димедрол оказывает ганглиоблокирующее действие, в результате к-рого понижается артериальное давление. Вместе с тем диазолин и производные фенотиазина в терапевтических дозах не угнетают вегетативные ганглии. Дипразин, этизин и другие А. в. фенотиазинового ряда блокируют альфа-адренореактивные структуры. Многие А. в. обладают умеренными спазмолитическими и м-холинолитическими свойствами.

А. в. хорошо всасываются как при парентеральном, так и при энтеральном введении. Длительность действия большинства А. в. — 3—6 час., дипразина — до 12 час., диазолина — до 2 сут.

А. в. применяют гл. обр. при различных аллергических состояниях, особенно при поражении кожи и слизистых оболочек — крапивнице, ангионевротическом отеке, сенной лихорадке, аллергическом и вазомоторном рините, аллергическом конъюнктивите, при аллергических состояниях, связанных с приемом антибиотиков или других медикаментов, и т. д. А. в. иногда используют как снотворные (напр., димедрол) и седативные средства, редко — при паркинсонизме, хорее, рвоте беременных, вестибулярных расстройствах.

Назначают А. в. внутрь, подкожно, внутримышечно и внутривенно. Препараты, оказывающие раздражающее действие (напр., фенотиазины, диазолин), внутрь целесообразно назначать после еды. Вводить такие А. в. (особенно производные фенотиазина) подкожно не рекомендуется; при внутримышечных инъекциях могут возникнуть инфильтраты.

А. в., как правило, хорошо переносятся больными. Иногда отмечается сухость слизистой оболочки рта.

Димедрол и фенотиазины не рекомендуется принимать во время работы лицам, профессия которых требует особенно большого внимания и быстрых реакций (работники транспорта и др.). Им целесообразно назначать А. в., не влияющие на ц. н. с. (напр., диазолин).

При заболеваниях печени и почек А. в. следует применять с осторожностью.

При работе с дипразином необходимо соблюдать меры предосторожности, т. к. может возникнуть аллергическое поражение кожи и слизистых оболочек.

Из дополнительных материалов

АНТИГИСТАМИННЫЕ ВЕЩЕСТВА, блокаторы H2-рецепторов.

Блокаторы H2-рецепторов оказывают угнетающее влияние на гиста-миновые H2-рецепторы, к-рые участвуют в регуляции секреторной активности желудка, тонуса гладких мышц матки, кишечника и сосудов, деятельности сердца, липидного обмена. Рецепторы этого типа обнаружены также в ц. н. с. Кроме того, H2-рецепторы, по-видимому, играют определенную роль в развитии аллергических и иммунных процессов, т. к. они обнаружены на мембранах лимфоцитов, тучных клеток, нейтрофильных и базофильных лейкоцитов. Эффекты, связанные с возбуждением гистаминовых рецепторов разной локализации, приведены в табл. 1.

Первоначально в качестве блока-тора H2-рецепторов был предложен буримамид. Однако он оказался недостаточно активным, обладал выраженным побочным действием и при введении внутрь был неэффективен. Затем был синтезирован и исследован метиамид, к-рый отличался от буримамида эффективностью при введении внутрь. В связи с тем, что была обнаружена способность метиамида вызывать агранулоцитоз, его клин, применение было прекращено. В современной мед. практике в качестве блокатора H2-рецепторов используется циметидин (син. тагамет), к-рый обладает выраженной активностью и не оказывает серьезного побочного действия.

В хим. отношении блокаторы H2-рецепторов можно рассматривать как производные гистамина. Имидазольная часть молекулы у них сохранена и имеет следующее строение:

Основные модификации касаются структуры боковой цепи (табл. 2).

Блокаторы H2-рецепторов являются конкурентными антагонистами гистамина в отношении H2-рецеп-торов, структура к-рых пока не установлена. Возможно, что они либо тесно связаны с аденилатциклазой, либо являются одной из ее разновидностей. Это, напр., проявляется в том, что при возбуждении гистамином H2-рецепторов слизистой оболочки желудка происходит повышение содержания внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Последнее сопровождается повышением секреторной активности желудка. Аналогичным образом действуют ингибиторы фосфо-диэстеразы — теофиллин и кофеин, к-рые также увеличивают содержание цАМФ и стимулируют секрецию желудка. Кроме того, повышение содержания цАМФ при стимуляции гистамином H2-рецепторов установлено в тучных клетках, базофилах, Т-лимфоцитах, клетках миокарда, жировой ткани, нек-рых отделов ц. н. с.

Наиболее выраженный эффект блокаторов H2-рецепторов связан с их влиянием на секрецию желез слизистой оболочки желудка. Действуют они на H2-рецепторы париетальных клеток и значительно уменьшают секрецию соляной к-ты, к-рая повышается под влиянием гистамина, пентагастрина, пищи, инсулина, кофеина, а также при растяжении желудка. Снижается и базальная секреция соляной к-ты. В меньшей степени угнетается вызванная секреция пепсина и, возможно, внутреннего фактора Касла. Объем желудочного сока уменьшается.

В экспериментах на животных было показано, что блокаторы H2-рецепторов устраняют или уменьшают и другие эффекты, связанные с возбуждением гистаминовых ^-рецепторов (напр., положительный хронотропный эффект, угнетение сократимости миометрия и др.). Однако практическая значимость влияния блокаторов H2-рецепторов на гиста-миновые рецепторы разной локализации еще не выяснена.

Блокаторы H2-рецепторов обладают низкой липофилыюстыо и поэтому в ц. н. с. плохо проникают. Выделяются они преимущественно в неизмененном виде, в основном почками (до 80—90%). Остальная часть выводится через кишечник, куда блокаторы H2-рецепторов выделяются с желчью. Блокаторы H2-рецепторов применяют при язве двенадцатиперстной кишки и желудка, при гипергастринемии, пептическом (рефлюкс-) эзофагите, сопровождающемся повышенной кислотообразующей функцией желудка. С этой целью используют гл. обр. циметидин. Назначают его внутрь и внутривенно. Циметидин обычно хорошо переносится. Однако при его применении возможны гинекомастия, брадикардия, гипотензия, миалгия, понос, лейкопения и др. При длительном применении циметидина следует периодически контролировать клеточный состав крови.

Таблица 1. ГИСТАМИНОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ И ИХ БЛОКАТОРЫ

Типы гистаминовых рецепторов и их локализация

Эффекты, связанные с возбуждением гистаминовых рецепторов

Антигистаминные вещества

H1-рецепторы

Hi-блокаторы (димедрол, дипразин, диазолин, супрастин)

Гладкие мышцы бронхов

Повышение тонуса

Гладкие мышцы кишечника

Повышение тонуса

Сердце

Угнетение атриовентрикулярной проводимости

Гладкие мышцы артериальных сосудов

Снижение тонуса

Гладкие мышцы вен

Повышение тонуса

Капилляры

Повышение проницаемости

H2-рецепторы

Н2-блокаторы (циметидин, метиамид, буримамид)

Париетальные клетки слизистой оболочки желудка

Повышение секреторной активности

Сердце

Повышение частоты сокращений, положительный инотропный эффект

Гладкие мышцы артериальных сосудов

Снижение тонуса

Миометрий

Угнетение сократительной активности

Нейроны ц. н. с.

Разные эффекты

Тучные клетки

Угнетение дегрануляции

Базофильные лейкоциты

Угнетение дегрануляции

Нейтрофильные лейкоциты

Снижение хемотаксиса, угнетение освобождения лизосомальных ферментов

Т-лимфоциты

Снижение цитотоксической активности, понижение продукции фактора, угнетающего миграцию макрофагов

Жировая ткань

Повышение освобождения жирных к-т

Примечание: многие данные о локализации и эффектах получены пока только на животных.

Таблица 2. ХИМИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ ГИСТАМИНА И БЛОКАТОРОВ Н2-РЕЦЕПТОРОВ

Вещества

Строение радикалов

R1

R2

Гистамин

H

CH2—CH2—NH2

Буримамид

H

(CH2)4 -NH-CS-NH-CH3

Метиамид

CH3

CH2-S-( CH2)2-NH-CS-NH-CH3

Циметидин

CH3

CH2-S-(CH2)2—NH=C—NH-CH3

||

HN-C=N



Библиография: Машковский М. Д. Лекарственные средства, ч. 2, с. 165, М., 1972; Barlow R. В. Introduction to chemical pharmacology, L.—N.Y., 1964, bibliogr.; Pharmacological basis of therapeutics, ed. by L. S. Goodman a. A. Gilman, N. Y., 1970.; Ионов И. Д. Новый класс фармакологических препаратов — блокаторы гистаминных H2-рецепторов, Фарм, и токсикол., т. 51, № 5, с. 624, 1978, библиогр.; Black J. W. а. о. Definition and antagonism of histamine H2-receptors, Nature (Lond.), v. 236, p. 385, 1972; Hirschowitz B. I. H-2 histamine receptors, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., v. 19, p. 203, 1979; Pearlman D. S. Antihistamines, pharmacology and clinical use, Drugs, v. 12, p. 258, 1976 bibliogr.; Third symposium on histamine H2-receptor antagonists, clinical results with cimetidine, Gastroenterology, v. 74, pt 2 p. 338, 1978.



Популярные статьи

Источник: Большая Медицинская Энциклопедия (БМЭ), под редакцией Петровского Б.В., 3-е издание

Поделиться: