АНТИБИОТИКИ

АНТИБИОТИКИ (греч. anti- против +bios жизнь) - вещества микробного, животного или растительного происхождения, избирательно подавляющие жизнеспособность микроорганизмов.

Содержание

Истоия

Термин «антибиотики» предложен Ваксманом (S. A. Waksman) в 1942 г.

Первые попытки использовать А. в лечебных целях были сделаны H. Н. Благовещенским в 1890 г. Он показал, что синегнойная палочка подавляет развитие сибирской язвы у животных; при этом лечебное действие синегнойной палочки обусловливается определенным продуктом жизнедеятельности этого микроба, т. е. веществом, к-рое теперь называют антибиотиком.

Первые попытки выделения А. были сделаны Эммерихом (R. Emmerich, 1889), изолировавшим из культур синегнойной палочки вещество, к-рое он назвал пиоцианазой, обладавшее бактерицидными свойствами в отношении возбудителей сибирской язвы, брюшного тифа, дифтерии, чумы и стафилококков. Пиоцианаза использовалась нек-рое время для местного лечения ран. Полученный препарат не был стандартным, и результаты его применения были очень непостоянными. Почти одновременно Η. Ф. Гамалея получил из культуры синегнойной палочки другой малотоксичный препарат, названный пиокластином, активный в отношении ряда микробов. В 1896 г. Гозио (В. Gosio) выделил из плесени (Penicillium) первый кристаллический А.- микофеновую к-ту - и показал, что это соединение задерживало развитие бактерий сибирской язвы. В 1924 г. Грациа и Дат (A. Gratia, S. Dath) описали новое антибиотическое вещество, образуемое Actinomyces albus, к-рое они назвали актиномицетином. В 1931 г. был выделен А. цитринин из культуры Penicillium citrinum.

Вехой в исследованиях А. являются работы Дюбо (R. J. Dubos, 1939), получившего из почвенной бактерии Bacillus brevis кристаллическое вещество тиротрицин, состоящее из двух антибиотиков-полипептидов - грамицидина и тироцидина.

Грамицидин был более активен в отношении грамположительных, а тироцидин - в отношении грамотрицательных бактерий. Тиротрицин обладает сильным бактерицидным действием в пробирке в отношении многих патогенных микробов, оказывая лечебное действие в опытах на мышах, зараженных пневмококком. Это первый А., действительно внедренный в мед. практику; он применяется довольно широко и в наст, время. Позднее, в 1942 г., Г. Ф. Гаузе и М. Г. Бражникова выделили из новой разновидности Bacillus brevis A., названный грамицидином С, обладающий нек-рыми преимуществами по сравнению с тиротрицином Дюбо.

Переворот в учении об А. произошел в результате открытия Флемингом (A. Fleming) пенициллина. Еще в 1929 г. Флеминг наблюдал, что вокруг колоний Penicillium notatum колонии стафилококка в чашке Петри лизируются, а фильтраты бульонных культур этого гриба обладают антибактериальным действием в отношении грамположительных и некоторых грамотрицательных микробов (гонококки, менингококки). Выделить чистый пенициллин из культуры Penicillium notatum Флемингу не удалось ввиду малой стабильности этого А. В 1940 г. Флори и Чейн (H. W. Florey, Е. В. Chain) разработали метод извлечения пенициллина из культуральной жидкости Penicillium notatum, и вскоре была выявлена высокая терапевтическая активность этого препарата.

Ценные свойства пенициллина послужили толчком к развитию промышленности А. В СССР первый пенициллин был получен 3. В. Ермольевой в 1942 г. После открытия пенициллина начались интенсивные поиски новых А., которые продолжаются и до сих пор.

Большинство ученых подразумевает под А. не только антибактериальные вещества, образуемые микроорганизмами, но и соединения, обладающие антибактериальной активностью, выделенные из животных тканей и высших растений (см. Фитонцидные препараты). Описано более 2000 А. и получено множество производных природных соединений, однако А., пригодных для медицинского применения, существует лишь несколько десятков. Остальные А. оказались слишком токсичными, малоактивными или лишенными химиотерапевтических свойств.

Классификация антибиотиков

Существуют три основных принципа, на основе которых можно классифицировать A.: 1) по спектру действия, т. е. по характеру биол, объекта, в отношении к-рого данный А. активен; 2) по хим. структуре А.; 3) по молекулярному механизму действия А. на клетку.

Классификация антибиотиков по спектру действия

А. принято разделять на антибактериальные, противогрибковые и противоопухолевые. Для мед. практики такое подразделение является удобным, т. к. указывает на возможную сферу применения данного препарата. В действительности такое подразделение имеет много существенных недостатков потому, что даже близкие между собой А. могут сильно отличаться друг от друга по антибактериальному спектру действия. Примерами могут служить А. из группы пенициллинов: одни подавляют развитие лишь грамположительных микробов, другие - как грамположительных, так и грамотрицательных микробов.

Антибактериальные антибиотики угнетают развитие бактерий. Некоторые из них, напр, бензил пенициллин, Макролиды, ристомицин (ристоцетин, спонтин), новобиоцин и другие, активны в основном лишь в отношении грамположительных микробов, другие, как, напр., полимиксин, подавляют развитие гл. обр. грамотрицательных бактерий, третьи, напр, тетрациклины, левомицетин (хлорамфеникол, хлоромицетин), аминоглюкозиды (стрептомицин, мономицин, канамицин, неомицин и гентамицин), так наз. А. широкого спектра действия, задерживают рост как многих грамположительных, так и грамотрицательных бактерий.

Противогрибковые антибиотики оказывают специфическое угнетающее действие на рост грибков. Широкое применение в мед. практике нашли А. нистатин и леворин, используемые для лечения кандидоза и других заболеваний, вызываемых дрожжеподобными грибами. Антибиотик амфотерицин Б применяется для лечения генерализованных и глубоких микозов. Эти три препарата относятся к группе полиеновых А. Из противогрибковых А. неполиеновой структуры весьма эффективным лечебным средством оказался гризеофульвин.

Противоопухолевые антибиотики. Установлено, что некоторые А. угнетают развитие не только бактерий и грибков, но способны также задерживать размножение клеток злокачественных опухолей. Некоторые из этих препаратов нашли применение в мед. практике.

Противоопухолевые А. включают в себя шесть групп хим. соединений, представители которых используются в клинике.

Первую группу составляют актиномицины, открытые еще в 1940 г. Из-за высокой токсичности они в течение длительного времени не привлекали к себе внимания. Лишь в 1952 г., в опытах на животных с перевиваемыми опухолями, было установлено, что актиномицины подавляют развитие многих перевиваемых опухолей. В клинике актиномицины применяются в основном для лечения аденокарциномы почки пли опухоли Вильмса у детей.

Вторая группа противоопухолевых А.- это антибиотики антрациклины. Важнейший представитель этой группы - рубомицин - является одним из основных лекарственных средств для лечения хорионэпителиомы матки и острых лейкозов. Рубомицин при этих тяжелых заболеваниях нередко приводит к клиническому выздоровлению.

Третья группа противоопухолевых А. состоит из производных ауреоловой кислоты. Относящийся к этой группе А. оливомицин применяется в основном для лечения опухолей яичка, включая семиномы, тератобластомы и эмбриональные раки в стадии генерализации с метастазами в легкие, органы брюшной полости и лимф. узлы. Другим важным показанием для применения оливомицина являются тонзиллярные, быстро метастазирующие опухоли носоглотки.

Четвертая группа противоопухолевых А. представлена в Советском Союзе антибиотиком брунеомицином. Основным показанием к применению брунеомицина в клинике является лимфогранулематоз.

Японские исследователи внедрили в мед. практику два противоопухолевых А. Первый из них полипептидный антибиотик блеомицин применяется для лечения эпителиальных опухолей. Второй антибиотик митомицин С является представителем новой специальной группы антибиотиков порфир и нов.

До сих пор среди продуктов жизнедеятельности микроорганизмов не было обнаружено соединений, препятствующих репликации вирусов в живой клетке. Американские А. стотал он и эленин, задерживающие развитие некоторых вирусных инфекций у животных, оказались интерфероногенами (см. Интерферон).

Классификация антибиотиков по химической структуре

Классификация антибиотиков по химической структуре является более рациональной. Она позволяет сопоставить структуру А. с механизмом антимикробного их действия, побочными эффектами и процессами выведения из организма. А. относятся к различным группам хим. соединений. К группе А. ациклического строения относятся антибиотики полнены, в т. ч. нистатин, амфотерицин Б, трихомицин, кандицидин и др. К другой группе относятся антибиотики тетрациклиновой структуры - см. Тетрациклины. К антибиотикам ароматического строения принадлежит гигромицин, применяемый в ветеринарии в качестве противогельминтного средства. К группе кислородсодержащих гетероциклических антибиотиков принадлежит противогрибковый А. гризеофульвин, широко используемый в дерматологии, а также антибактериальный А. новобиоцин, активный в отношении грамположительных кокков. В отдельную группу выделены антибиотики Макролиды, имеющие в своей молекуле макроциклическое лактонное кольцо, связанное с одним или несколькими углеводными остатками (см. Макролиды). К этой группе относится ряд важных в мед. отношении А.: эритромицин, олеандомицин и др. Близок к макролидам и антибактериальный А. линкомицин. К антибиотикам антрациклинам относится противоопухолевый А. рубомицин. В группу аминогликозидных антибиотиков, построенных из остатков аминоциклитов и углеводов, входят стрептомицин и его производные (см. Стрептомицины), неомицин, канамицин, мономицин и гентамицин. В отдельную группу отнесены пенициллины, наиболее широко применяемые в мед. практике (см. Пенициллины). К антибиотикам полипептидам или белкам относятся грамицидины, тиротрицины, бацитрацин, полимиксины, лизоцимы, виомицин (флоримицин), колицины и др. К полипептидам, содержащим железо, относится А. альбомицин. Довольно однородную группу составляют антибиотики актиномицины, обладающие противоопухолевой активностью (см. Актиномицины). Наконец, к последней группе отнесены многочисленные антибиотики стрептотрицины, которые ввиду высокой токсичности не нашли применения в мед. практике. Делаются попытки использовать некоторые А. из этой группы в сельском хозяйстве.

Классификация антибиотиков по молекулярному механизму действия

Наиболее важные для мед. практики А. можно подразделить на несколько групп: 1) поражающие синтез бактериальной клеточной оболочки (Пенициллины, ристомицин, ванкомицин, новобиоцин, D-циклосерин и др.); 2) нарушающие синтез белков в бактериальной клетке (А. тетрациклиновой структуры, Макролиды, левомицетин и др.); 3) подавляющие синтез белков в бактериальной клетке и одновременно нарушающие считывание генетического кода в процессе трансляции (аминогликозиды); 4) угнетающие синтез нуклеиновых кислот в клетках (Рифамицины, противоопухолевые А.); 5) нарушающие целостность цитоплазматической мембраны в клетках грибков (противогрибковые А. Полиены).

Полусинтетические антибиотики

После выяснения хим. структуры большинства А. были предприняты попытки осуществить хим. синтез А. Успешным оказался синтез левомицетина, и в наст, время его готовят исключительно хим. путем. Хотя синтез некоторых других А. оказался возможным (пенициллин, грамицидин и др.), но практически получение их с помощью микроорганизмов-продуцентов является более простым и экономически более выгодным, чем получение их путем хим. синтеза.

Вначале А. применялись в том виде, в каком они были синтезированы микроорганизмами. Однако по мере развития химии А. были разработаны методы улучшения свойств природных А. путем частичного изменения их хим. структуры. Таким путем были получены так наз. полусинтетические А., в которых сохраняется основное ядро исходной молекулы нативного А., но некоторые радикалы молекулы заменены на другие или удалены. Особенно большие успехи были достигнуты в получении полусинтетических пенициллинов (см. Пенициллины, полусинтетические). Показано, что ядром молекулы пенициллина является 6-аминопенициллановая к-та (6-АПК), обладающая слабой антибактериальной активностью. При присоединении к молекуле 6-АПК бензильной группы получают бензилпенициллин, который в наст. время вырабатывается на заводах мед. промышленности и широко применяется в мед. практике под названием пенициллин. Бензилпенициллин обладает значительно более высокой антибактериальной активностью, чем 6-АПК. Однако бензилпенициллин наряду с очень мощной химиотерапевтической активностью и малой токсичностью обладает также нек-рыми недостатками: он активен в основном лишь в отношении грамположительных микробов, легко разрушается под воздействием фермента пенициллиназы, образуемой нек-рыми микроорганизмами, которые благодаря этому устойчивы к его действию. Особенно часто среди патогенных бактерий продуцентами пенициллиназы являются стафилококки. Большинство стафилококков, устойчивых к пенициллину, выделенных в клинике, образует пенициллиназу. Кроме того, бензил-пенициллин быстро теряет свою активность в кислой и щелочной средах и благодаря этому разрушается в жел.-киш. тракте. От молекулы бензилпенициллина можно отделить бензильный остаток и заменить его остатком молекулы другого органического соединения.

Таким образом были получены сотни различных полусинтетических пенициллинов (производных 6-АПК). Большинство из них представляет меньший интерес, чем исходный бензилпенициллин. Но некоторые из полученных полусинтетических пенициллинов оказались устойчивыми к действию пенициллиназы, напр. метициллин, который эффективен и при лечении инфекций, вызванных устойчивыми к бензилпенициллину стафилококками. Другие полусинтетические Пенициллины, устойчивые к пенициллиназе, оказались стойкими при кислой реакции среды (оксациллин). Препараты этого типа могут назначаться внутрь. Существуют полусинтетические Пенициллины со значительно более широким спектром антибактериального действия, чем исходный бензил-пенициллин, которые задерживают рост многих грамотрицательных микробов (ампициллин).

Среди тетрациклиновых А. были получены производные, выделяющиеся из организма значительно медленнее, и поэтому их лечебные дозировки в 5 -10 раз меньше, чем дозировки исходных природных тетрациклинов. Из А. рифомицина SV было получено производное рифампицин - эффективный противотуберкулезный препарат, который к тому же значительно более активен в отношении грамотрицательных бактерий, чем исходный рифомицин SV. Были получены новые полусинтетические производные линкомицина, левомицетина и т. д.

Механизм действия антибиотиков

По характеру действия А. на бактерии их можно разделить на две группы: А. бактериостатической действия и А. бактерицидного действия. Бактериостатически А. в концентрациях, которые можно создать в организме, задерживают рост микробов, но не убивают их, тогда как воздействие бактерицидных А. в аналогичных концентрациях приводит к гибели клетки. Однако в более высоких концентрациях бактериостатически А. могут оказывать также и бактерицидное действие. К бактериостатическим А. относятся Макролиды, тетрациклины, левомицетин и др., а к бактерицидным - Пенициллины, цефалоспорины, ристоцетин, аминогликозиды и др.

За последние годы большие успехи были достигнуты в изучении механизма действия А. на молекулярном уровне. Пенициллин, ристомицин (ристоцетин), ванкомицин, новобиоцин, D-циклосерин нарушают синтез клеточной стенки бактерий, т. е. эти А. действуют лишь на развивающиеся бактерии и практически неактивны в отношении покоящихся микробов. Конечным результатом действия этих А. является угнетение синтеза муреина, который наряду с тейхоевыми кислотами является одним из основных полимерных компонентов клеточной стенки бактериальной клетки. Под воздействием этих А. вновь образующиеся клетки, лишенные клеточной стенки, разрушаются. Если осмотическое давление окружающей жидкости повысить, напр., внесением в среду сахарозы, то лишенные клеточных стенок бактерии не лизируются, а превращаются в сферопласты или протопласты (см. Протопласты бактериальные), которые в соответствующих условиях способны размножаться подобно L-формам бактерий (см.). После удаления А. микробная клетка, если она не погибла, вновь становится способной образовывать клеточную стенку и превращается в нормальную бактериальную клетку. Между этими А. не существует перекрестной устойчивости, потому что точки приложения их в процессе биосинтеза муреина различны. Т. к. все вышеперечисленные А. поражают лишь делящиеся клетки, то бактериостатические А. (тетрациклины, левомицетин), останавливающие деление клеток, снижают активность бактерицидных А., а потому совместное их применение не оправдано.

Механизм действия других антибактериальных А.- левомицетина, макролидов, тетрациклинов - заключается в нарушении синтеза белка бактериальной клетки на уровне рибосом. Как и А., подавляющие образование муреина, А., угнетающие синтез белка, действуют на различных этапах этого процесса и поэтому не имеют перекрестной устойчивости между собой.

Механизм действия А. аминогликозидов, напр, стрептомицинов, заключается в первую очередь в подавлении синтеза белка в микробной клетке за счет воздействия на 30 S-ри-босомальную субъединицу (см. Рибосомы), а также нарушения считывания генетического кода в процессе трансляции (см.).

Противогрибковые А. полиены нарушают целостность цитоплазматической мембраны у грибковой клетки, в результате чего эта мембрана теряет свойства барьера между содержимым клетки и внешней средой, обеспечивающего избирательную проницаемость. В отличие от пенициллина, полиены активны и в отношении покоящихся клеток грибков. Противогрибковое действие полиеновых А. обусловливается связыванием их со стеринами, содержащимися в цитоплазматической мембране клеток грибков. Устойчивость бактерий к полиеновым А. объясняется отсутствием в их цитоплазматической мембране стеринов, связывающихся с полиенами.

Противоопухолевые А., в отличие от антибактериальных, нарушают синтез нуклеиновых кислот в бактериальных и животных клетках. А. актиномицины и производные ауреоловой к-ты подавляют синтез ДНК-зависимой РНК, связываясь с ДНК, служащей матрицей для синтеза РНК. А. митамицин С оказывает алкилирующее действие на ДНК, образуя прочные ковалентные поперечные связи между двумя комплементарными спиралями ДНК, нарушая при этом ее репликацию (см.). А. брунеомицин приводит к резкому угнетению синтеза ДНК и ее разрушению. Подавляющее действие на синтез ДНК оказывает и рубомицин. Все эти реакции являются, вероятно, первичными и основными в действии А. на клетку, т. к. они наблюдаются уже при очень слабых концентрациях препаратов. А. в больших концентрациях нарушают многие другие биохимические процессы, протекающие в клетке, но, по-видимому, это влияние А. имеет второстепенное значение в механизме их действия.

Получение антибиотиков

Продуцент выращивают в 10-50-тонных ферментерах в условиях, оптимальных для образования А. Для лучшей аэрации среда постоянно перемешивается и через нее пропускают стерильный воздух, т. к. плесени и лучистые грибки, основные продуценты антибиотических веществ, являются аэробами (см.). Успешное производство А. основано на глубоком изучении физиологии продуцентов: определение оптимальных источников азота и углерода для образования А. является необходимым. Одним из важнейших условий успешного производства А. является продуктивность штамма продуцента. Штаммы продуцентов, выделенные из окружающей среды, обычно из почвы, как правило, малопродуктивны. Путем их селекции удается получить штаммы продуцентов в десятки и сотни раз более продуктивные, чем исходный «дикий» штамм. Продолжительность выращивания продуцента колеблется от 48 час. до нескольких дней. Большинство А., представляющих интерес для медицины, накапливается в культуральной жидкости. По окончании выращивания продуцента культуральную жидкость отделяют от мицелия фильтрованием и А., содержащийся в жидкости, выделяют различными методами в зависимости от его природы.

Существуют два основных метода выделения А. Первый метод заключается в экстракции А. из культуральной жидкости органическими растворителями, второй - основан на способности А. адсорбироваться на ионообменных смолах. Для очистки препарата используют, в зависимости от природы А., различные физ.-хим. методы.

Очищенные препараты А. для парентерального применения обычно выпускают в виде стерильно расфасованного во флаконы сухого порошка, хорошо растворимого в воде, изотоническом растворе хлорида натрия или растворах новокаина. За последние годы стойкие А. выпускаются в виде готовых к употреблению стерильных растворов во флаконах. Для приема внутрь А. выпускают в виде таблеток или в желатиновых капсулах. Многие А. (тетрациклины, неомицин, эритромицин, грамицидин С, гелиомицин и др.) используются для приготовления мазей. Для детской практики существуют специальные лекарственные формы: суспензия тетрациклина, стеарат левомицетина, лишенные горького вкуса, и т. д.

Проверка на биологическую активность большинства А. проводится микробиологическими методами (см. Антагонизм микробов). Для многих А. в качестве тест-микробов используются почвенные бациллы (Bacillus subtilis, Bacillus mycoides) и др. Активность пенициллина определяют в отношении золотистого стафилококка (штамм 209).

Для определения активности, некоторых А. применяются и хим. методы. Для пенициллина используется йодометрический метод, для определения активности гризеофульвина - спектрофотометрический метод.

За международную единицу активности (ЕД) большинства антибиотиков принимают специфическую активность, содержащуюся в 1 мкг чистого препарата А. Для пенициллина международная единица (ЕД) активности равняется 0,6 мкг. Это количество соответствует минимальному количеству пенициллина, задерживающему рост стандартного штамма стафилококка в 50 мл питательной среды. За единицу активности А., которые еще окончательно не очищены, принимают минимальное количество наиболее чистого препарата, задерживающего рост тест-микроба в 1 мл питательной среды. Концентрация сухих препаратов А. выражается в количестве единиц активного вещества в 1 мг препарата.

Применение антибиотиков

А. очень широко применяются в мед. практике для лечения различных бактериальных, грибковых инфекций и некоторых опухолей. Рациональное применение А. основывается на точном знании их фармакологических и химиотерапевтических свойств.

Успехи антимикробной антибиотикотерапии в первую очередь зависят от чувствительности возбудителя заболевания к используемому препарату, формы патологического процесса, фазы заболевания и состояния защитных механизмов организма. При назначении антимикробных А. необходимо, учитывая чувствительность возбудителя к А., назначать по возможности наиболее активный из них. При хрон, заболеваниях целесообразно определять чувствительность возбудителя к А. in vitro через каждые 10-15 дней лечения. В случае тяжелых заболеваний, когда лечение необходимо начать возможно быстрее, обычно назначают А. широкого спектра действия. Окончательное лечение назначают после определения чувствительности возбудителя к А.

Дозы А. необходимо назначать с таким расчетом, чтобы достичь антибактериальной концентрации в очагах поражения. Большинство А. быстро выделяется, и поэтому для поддержания эффективной концентрации препарата в организме А. обычно вводят больному несколько раз в сутки, в зависимости от скорости их выделения.

Показания и дозировки А.-см. в статьях по названию отдельных препаратов.

Успеху лечения вредит появление устойчивых форм микробов. Для предупреждения возникновения устойчивых форм возбудителей рекомендуется одновременное применение двух или большего числа антибактериальных препаратов с различными механизмами действия, т. к. устойчивость у возбудителя развивается значительно медленнее к двум А. с различными механизмами действия, чем к одному препарату. Хорошо зарекомендовали себя в клинике следующие сочетания А.: тетрациклин с А. макролидами -олеандомицином (олететрин) или эритромицином, пенициллин со стрептомицином (при лечении острых инфекций, но не туберкулеза). С успехом сочетают А. с синтетическими химиотерапевтическими препаратами, напр, для лечения туберкулеза стрептомицин обычно назначают одновременно с изониазидом (гидразидом изоникотиновой к-ты) и парааминосалициловой к-той (ПАСК). При острых заболеваниях часто назначают А. и сульфаниламидные препараты. Не рекомендуется назначать одновременно А., действующие на делящиеся клетки (пенициллин) и бактериостатические А. (тетрациклины), т. к. под влиянием последних приостанавливается деление клеток и пенициллин теряет свою активность.

Противоопухолевые А. назначаются в клиниках лишь по строго установленным показаниям для каждого препарата.

А. не являются безразличными для организма веществами и, обладая высокой терапевтической активностью, способны вызывать ряд более или менее тяжелых побочных реакций. Выздоравливающие, получавшие во время заболевания А., имеют менее напряженный иммунитет, чем выздоравливающие, не получавшие А. Рецидивы заболевания отмечаются чаще у выздоравливающих от брюшного тифа, получавших в острый период заболевания левомицетин, чем у выздоравливающих, не получавших этого А. Поэтому иногда антибиотикотерапию сочетают с вакцинотерапией, особенно при брюшном тифе. Противоопухолевые А. сами по себе сильно угнетают иммуногенез.

Нередко А. вызывают различные осложнения аллергической природы, ограниченные и генерализованные поражения кожи (см. Токсидермии), отек Квинке, вазомоторные риниты и артралгии. Обычно первым предшественником аллергических реакций является эозинофилия. Немедленно после введения А. может наблюдаться анафилактический шок (см.), особенно после введения пенициллина и значительно реже после введения стрептомицина. Поэтому при применении пенициллина, особенно у больных, получавших его ранее, следует ставить кожные пробы на чувствительность к пенициллину. Хотя кожные пробы и не всегда позволяют выявить повышенную чувствительность к пенициллину, тем не менее они позволяют избежать у части больных тяжелых аллергических реакций.

Одним из наиболее часто наблюдаемых осложнений при применении А. являются суперинфекции или вторичные инфекции. Применение А. приводит к исчезновению из организма чувствительных к ним сапрофитных микроорганизмов. Вместо них в организме начинают размножаться устойчивые к А. условно патогенные бактерии и грибки: кишечная палочка, протей, стафилококки, дрожжеподобные грибки и т. д., которые в определенных условиях могут вызывать развитие более или менее тяжелой вторичной инфекции. Устойчивые стафилококки, развивающиеся после приема тетрациклинов, иногда вызывают тяжелые энтероколиты, дрожжеподобные грибки приводят чаще к развитию локальных поражений (на слизистых оболочках), реже - генерализованных заболеваний (см. Кандидоз).

Уничтожение под влиянием А. нормальной кишечной микрофлоры приводит иногда к авитаминозам, т. к. кишечные бактерии являются продуцентами витаминов группы В и отчасти группы К. Поэтому при длительном применении А. рекомендуется одновременно с А. назначать поливитамины и в особенности витамины группы В.

А. могут оказывать и непосредственное токсическое действие на организм; напр., аминогликозиды избирательно поражают VIII пару черепных нервов и вызывают вестибулярные расстройства или необратимую глухоту; некоторые из них чаще вызывают вестибулярные расстройства (стрептомицин, гентамицин), тогда как другие (неомицин, мономицин, канамицин, де-гидрострептомицин) при неправильном назначении приводят к необратимой глухоте. Особую опасность в этом отношении представляет неомицин, который поэтому не следует применять парентерально. Нельзя также назначать одновременно два А. аминогликозида или применять один аминогликозид немедленно после прекращения введения другого представителя этой группы. А. Макролиды и тетрациклины в больших дозах могут вызывать поражение печени, а левомицетин, хотя и очень редко, поражает кроветворение и приводит к необратимой аплазии костного мозга. Противоопухолевые А. вызывают много побочных реакций, наиболее тяжелые из них связаны с нарушениями со стороны жел.-киш. тракта и угнетением кроветворения.

Учитывая возможность тяжелых побочных реакций, вызываемых А., их применение должно всегда проводиться под тщательным наблюдением врачей.

Необходимо бороться с самолечением больных, к-рое часто приносит больше вреда, чем пользы.

См. также статьи по названиям отдельных препаратов (напр., Грамицидин, Левомицетин, Мономицин и др.).

Устойчивость бактерий к антибиотикам

Широкое внедрение А. в практическую медицину и ветеринарию привело к распространению бактерий, устойчивых к действию А. Такие бактерии можно разделить на две группы: 1) устойчивые к одному А. и 2) устойчивые одновременно к нескольким А. (множественная резистентность). Бактерии первой группы могут быть устойчивыми и к нескольким А., если последние характеризуются близким хим. строением и однозначным механизмом действия на бактериальную клетку (перекрестная устойчивость). Напр., бактерии, устойчивые к действию рифамицина, одновременно устойчивы к стрептоварицину за счет единого для этих препаратов механизма действия, связанного с нарушением функции РНК-полимеразы. Резистентность к стрептомицину сочетается с устойчивостью к дигидрострептомицину и, частично, к неомицину, т. е. объектом действия для всех этих А. являются белки в 30 S-субъединине рибосомы.

Генетический контроль уровня чувствительности к А. определяется генами, локализованными в бактериальных хромосомах или в трансмиссибельных плазмидах (см.). Последние обеспечивают множественную резистентность клетки к нескольким А. (см. R-фактор).

Бактерия, резистентная к данному А., представляет собой мутант по соответствующему хромосомному гену, который контролирует структуру компонентов клетки, являющихся объектом действия А. Мутации по хромосомным генам, приводящие к антибиотикорезистентности, возникают с низкой частотой, колеблясь от 10-6 до 10-12. Поэтому возникновение одновременно хромосомных мутаций к двум или более А. практически невозможно. Бактерии, несущие хромосомные мутации к двум или более А., возникают в результате независимой мутации в штамме, первично резистентном к одному из А.

Молекулярный механизм, лежащий в основе резистентности мутантной бактерии, для разных А. различен и определяется повреждением структур клетки, взаимодействующих с данным А. Исследования Горини, Катайи, Трауба и Номуры (L. Gorini, E. Kataja, 1964; P. Traub, М. Nomura, 1968) показали, что стрептомицин инактивирует 30 S-субъединицу рибосомы за счет взаимодействия с 10-м белком, входящим в ее структуру, в результате чего нарушается трансляция генетической информации и искажается синтез полипептидной цепи. Мутация по гену str А приводит к изменению структуры 10-го белка, в результате чего последний теряет способность взаимодействовать с А. Из работ Хайля и Циллига (A. Heil, W. Zillig, 1970) известен другой пример антибиотикорезистентности, который также связан с мутационным изменением клеточного субстрата, являющегося объектом действия А. Бактерии, резистентные к рифамицину - А., инактивирующему РНК-полимеразу, содержат фермент, нечувствительный к этому А. за счет измеленной субъединицы фермента, в результате чего не образуется комплекс молекулы РНК-полимеразы с рифамицином. Другим механизмом, обеспечивающим резистентность бактерий к А., является нарушение процесса проникновения его в клетку и накопления в ней. Грамнегативные бактерии резистентны к действию актиномицина из-за его неспособности проникать через клеточную стенку. Обработка этих бактерий этилендиаминтетрауксусной к-той (ЭДТА) повышает их чувствительность к А. Получены бактериальные мутанты, устойчивые к ЭДТА и одновременно ставшие резистентными к актиномицину. Исследования Рива и Бишопа (C. Reewe, Е. Bishop, 1965) показали, что резистентность бактерий к хлорамфениколу (левомицетину), возникшая в результате мутаций в хромосоме, также связана с нарушением проницаемости бактериальной мембраны для данного А.

Широко распространенным в мире бактерий является ферментативный механизм резистентности к А. Он заключается в превращении активного А. в неактивную форму в результате действия на него модифицирующих ферментов клетки. Этот тип резистентности контролируется гл. обр. R-плазмидами, несущими различные комбинации генов резистентности к следующим А.: ампициллину, хлорамфениколу, канамицину, стрептомицину, спектиномицину, гентамицину и тетрациклину. Вероятно, резистентность бактерий, контролируемая плазмидами, не ограничена перечисленными А., список которых постоянно увеличивается γιο мере открытия новых R-факторов и создания новых препаратов А. Резистентность, определяемая R-плазмидами, распространена среди бактерий, относящихся к разным родам и семействам: Shigella, Escherichia, Salmonella, Proleus, Pseudomonas, Staphylococcus. Молекулярные механизмы, обеспечивающие устойчивость бактерий, несущих R-фактор (R + -клетки), к разным А., различны. Устойчивость к пенициллину связана с синтезом пенициллиназы (ß-лактамазы), контролируемым одним из генов R-фактора. Этот фермент гидролизует ß-лактамное кольцо пенициллина. Саваи (Т. Sawai, 1970) и соавторы установили, что существует три типа пенициллиназ, отличающихся друг от друга по физ.-хим., ферментативным и иммунологическим свойствам. Наряду с плазмидоспецифичными пенициллиназами у бактерий обнаружены пенициллиназы, синтез которых контролируется хромосомными генами. Они способны инактивировать все известные дериваты пенициллина и цефалоспорина.

Резистентность R +-бактерий к хлорамфениколу определяется действием фермента хлорамфениколацетилтрансферазы, кодируемой геном R-фактора. В результате хлорамфеникол превращается в неактивный О-ацетилдериват. Резистентность к А. аминоглюкозидной группы в R +-бактериях определяется присутствием в клетке пяти ферментов, модифицирующих А. в неактивную форму: стрептомицинфосфотрансферазы, стрептомицинаденилатсинтетазы, канамицинацегилтрансферазы, канамицинфосфотрансферазы, гентамицинаденилатсинтетазы, причем последний фермент инактивирует также канамицин и тобрамицин.

Инактивация стрептомицина осуществляется в R+-клетке первыми двумя из упомянутых ферментов и заключается в присоединении к 3-ОН-группе А. фосфата или АМФ, донором которых является АТФ. Существует прямая корреляция между резистентностью R +-штаммов к канамицину и неомицину и присутствием в них третьего и четвертого из вышеперечисленных ферментов. Ацетилирующий фермент обладает нек-рой специфичностью в отношении типа неомицина, напр, ацетилирование неомицина В не сопровождается полной его инактивацией.

Таким образом, инактивация А. в R +-штаммах, характеризующихся множественной резистентностью, осуществляется тремя типами реакций- фосфорилированием, ацетилированием и аденилированием. Изучение биохимических механизмов устойчивости бактерий к А. показало, что резистентность к отдельному А. не всегда контролируется индивидуальным геном R-фактора. Иными словами, бактерия может обладать резистентностью к большему числу А., чем число генов, контролирующих эти признаки. Это связано с тем, что индивидуальный фермент, синтез к-рого детерминируется одним геном, способен инактивировать разные А. Некоторые из ферментов, инактивирующих А., синтезируемые под контролем R-фактора, локализованы в клетке в периплазматическом пространстве. К таким ферментам относится R-пенициллиназа, стрептомицинаденилатсинтетаза и стрептомицинфосфотрансфераза. Хлорамфениколацетилтрансфераза не обнаружена в периплазматическом пространстве.

Расшифровка биохимических и генетических механизмов, обеспечивающих резистентность бактерий к А., обосновывает рациональность клинического их использования, способы преодоления резистентности бактерий и направленность поиска новых лечебных препаратов. Преодоление множественной антибиотикорезистентности бактерий теоретически может быть достигнуто путем использования препаратов, избирательно блокирующих репликацию R-фактора (препараты акридинового ряда) или путем инактивации ферментов, модифицирующих А. Одним из возможных подходов для борьбы с антибиотикорезистентностью, связанной с действием R-ферментов, является комбинированное применение препаратов, одни из которых защищают другие от инактивации. Напр., гентамицин способен в низких концентрациях угнетать инактивацию других аминогликозидов. Из работ Умедзавы (H. Umezawa) известно, что ряд простых сахаров, напр. 3-амино-3-дезокси-d-глюкозамин, подавляет фосфорилирование канамицина ферментом, выделенным из Pseudomonas.


Библиография: Антибиотики, М., с 1956; Антибиотики, сборники переводов, М., 1948-1959; Антибиотики, под ред. П. Н. Кашкина и Η. П. Блинова, Л. 1970, библиогр.; Ваксман 3. А. Антагонизм микробов и антибиотические вещества, пер. с англ., М., 1947; Г а м а-л е я Η. Ф. Собрание сочинений, т. 2, с. 336, М., 1951, библиогр.; Г а у з е Г. Ф. Лекции по антибиотикам, М., 1958, библиогр.; ГровД. С. иРендаллВ. А. Руководство по лабораторным методам исследования антибиотиков, пер. с англ., М., 1958, библиогр.; Ермольева 3. В. Антибиотики, Интерферон, Бактериальные полисахариды, М., 1968, библиогр.; Клиническое применение антибиотиков, под ред. В. X. Василенко и др., М., 1966; Кож ы беки Т., Ковшык-Гиндифер 3. и Курылович В. Антибиотики, происхождение, природа и свойства, пер. с польск., т. 1-2, Варшава, 1969; Красильников H.A. Антагонизм микробов и антибиотические вещества, М., 1958, библиогр.; Краткое руководство по антибиотикотерапии, под ред. И. Г. Руфанова, М., 1964, библиогр.; Механизм действия антибиотиков, пер. с англ., под ред. Г. Ф. Гаузе, М., 1969, библиогр.; Н а-в а ш и н С. М. и ФоминаИ.П. Справочник по антибиотикам, М., 1974, библиогр.; Планельес X. и Харитонова А. Побочные явления при антибиотикотерапии бактериальных инфекций, М., 1965, библиогр.; Противоопухолевые антибиотики, под ред. М. М. Маевского, М., 1962, библиогр.; Сазы кин Ю. О. Антибиотики как ингибиторы биохимических процессов, М., 1968, библиогр.; Токин Б. П. Фитонциды, Очерки об антисептиках растительного происхождения, М., 1948; Шемякин М. М. и др. Химия антибиотиков, т. 1-2, М., 1961, библиогр.; Ш о р и н В. А. Осложнения, вызываемые антибиотиками, М., 1958; W е 1 с h Н. Principles and practice of antibiotic therapy, N. Y., 1954.

Устойчивость бактерий к A. Кудлай Д. Г., Чубуков В. Ф. и Оганесян М. Г. Генетика лекарственной устойчивости бактерий, М., 1972; Davies J. Е. a. Rownd R. Transmissible multiple drug resistance in entero-bacteriaceae, Science, v. 176, p. 758, 1972; Goldberg I. H. a. Friedman P. A. Antibiotics and nucleic acids, Ann. Rev. Biochem., v. 40, p. 775, 1971; G o-rini L. a. Kataja E. Phenotypic repair by streptomycin of defective genotypes in E. coli, Proc. nat. Acad. Sei. (Wash.), v. 51, p. 487, 1964; Heil A. a. Z i 1 1 i g W. Reconstitution of bacterial DNA - dependent RNA - polymerase from isolated subunits as a tool for the elucidation of the role of the subunits in transcription, FEBS letters, v. 11, p. 165, 1970; Traub P. a. Nomura M. Structure and function of E. coli ribosomes, Proc. nat. Acad. Sei. (Wash.), v. 59, p. 777, 1968.

В. А. Шорнн; Д. М. Гольдфарб (Устойчивость бактерий). Составители таблиц А. М. Маршак, И. В. Мартынов.

ТАБЛИЦЫ (приложения к статье «Антибиотики»)

Основное назначение приводимых ниже таблиц - содействовать более рациональному лечебному использованию антибиотиков. Материалы таблиц носят ориентировочный характер, и поэтому в конкретных клинических обстоятельствах допустимы известные отклонения от табличных рекомендаций. В таблицы включены те виды возбудителей инфекционных заболеваний и гнойно-воспалительных процессов, чувствительность которых к большинству антибиотиков изучена в достаточной мере. При отсутствии соответствующих данных в таблице 3 сделаны прочерки. В перечень антибиотиков включены в основном препараты, выпускаемые или широко применяющиеся в СССР (данные на 1975 г.).

Таблица 1 характеризует чувствительность in vitro отдельных видов возбудителей инфекционных заболеваний к различным антибиотикам. На основании материалов таблицы можно выделить ряд антибиотиков, применение каждого из которых против данного вида возбудителя представляется теоретически оправданным.

Таблица 2 содержит рекомендации об очередности использования антибиотиков в лечении бактериальных гнойно-воспалительных процессов. В отсутствие клинических и бактериологических данных о чувствительности (резистентности) возбудителя к антибиотикам может быть рекомендован антибиотик первой очереди. При слабом эффекте или его отсутствии может быть применен один из резервных препаратов.

Таблица 3 позволяет установить (ориентировочно) оптимальную дозу концентрации препарата, подавляющую рост данного возбудителя инфекционного заболевания.

В таблице 4 представлены разовые дозы и способы введения антибиотиков, обеспечивающие эффективный уровень их концентрации в крови.

Таким образом, произведя выбор антибиотика (с использованием данных из таблиц 1 и 2) и наметив - с помощью таблиц 3 и 4, а также с учетом конкретных клинических данных - оптимальную для больного величину разовой дозы антибиотика, проверяют по таблице 5. не превышает ли эта величина пределы, допустимые для данного антибиотика. Приведенные в той же таблице ориентировочная кратность ежесуточного введения препарата и продолжительность его применения помогают избрать эффективный курс лечения.

Более детальные сведения об особенностях применения различных антибиотиков при лечении заболеваний, вызванных отдельными возбудителями, приводятся в соответствующих статьях.


Таблица 1. Чувствительность некоторых микроорганизмов к антибиотикам

ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ НЕКОТОРЫХ МИКРООРГАНИЗМОВ К АНТИБИОТИКАМ

Микроорганизмы

Наименование антибиотика

бензилпенициллин

метициллин

оксациллин

ампициллин

цефалоридин

эритромицин

олеандомицин

новобиоцин

линкомицин

ристомицин

рифампицин

стрептомицин

мономицин

канамицин

гентамицин

тетрациклины

левомицетин

Actinomyces israelii

+ +

+ +

+ +

+ +

+ +

+

+

+

-

+ +

+

+

+

+ +

+ +

+ + +

+ +

Bacillus anthracis

+ +

+

+

+ +

+ +

+ +

+ +

+

+ +

+ + +

+

-

-

±

±

±

+ + +

Brucella melitensis

-

-

-

+ +

+ +

-

-

-

-

-

+

+ + +

+ +

+ +

+ +

+ + +

+ + +

Candida albicans

Устойчивы ко всем антибактериальным антибиотикам, чувствительны к нистатину, леворину, амфоглюкамину

Clostridium histolyticum

+ + +

+ +

+ +

+ + +

+ +

+ +

+ +

+ +

+

+ + +

-

-

-

-

-

+ +

±

Clostridium oedematiens

+ + +

+ +

+ +

+ + +

+ +

+ +

+ +

+ +

+

+ + +

-

-

-

-

-

+ +

±

Clostridium perfringens

+ + +

+ +

+ +

+ + +

+ +

+ +

+ +

+ +

+

+ + +

-

-

-

-

-

+ +

±

Corynebacterium diphtheriae

+ +

+ +

+ +

+ +

+ +

+ +

+ +

+ +

+ +

+ + +

+ +

-

+

+

+

+ +

+ +

Diplococcus pneumoniae

+ + +

+ + +

+ + +

+ + +

+ + +

+ + +

+ + +

+ + +

+ + +

+ + +

+ + +

+ +

+

+ +

+ +

+ + +

+ + +

Escherichia coli

-

-

-

+ +

+ +

-

-

-

-

-

+ +

+ + +

+ + +

+ + +

+ + +

+ +

+ +

Klebsiella pneumoniae

-

-

-

+ +

+ +

-

-

-

-

-

+ +

+ +

+ +

+ +

+ +

+ +

+ +

Leptospira icterohaemorrhagiae

+ + +

+ +

+ +

+ + +

+ + +

+ +

+ +

+ +

+

+ +

+ + +

+

Mycobacterium tuberculosis

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

+ + +

+ + +

+ +

+ + +

+ +

-

-

Neisseria gonorrhoeae

+ + +

+ +

+ +

+ + +

+ + +

+ +

+ +

+ +

+

+ +

+ +

+ +

+ +

+ +

+

+ + +

+ +

Neisseria meningitidis

+ + +

+ +

+ +

+ + +

+ + +

+ +

+ +

+ +

+

+ + +

+ +

+ +

+ +

+ +

+ + +

+ +

+ + +

Pasteurella pestis

+ +

-

Pasteurelia tularensis

-

-

-

+

+

-

-

-

-

-

+

+ + +

+ + +

+ +

+ +

+ +

+ +

Proteus vulgaris

-

-

-

+

+

±

-

-

-

-

+

+

+ +

+ +

+ +

+

Pseudomonas aeruginosa

+

+

+ +

+ +

-

-

Rickettsia prowazekii

+ +

+ +

Salmonella enteritidis

-

-

-

+ +

+ +

-

-

-

-

-

+ +

±

+ +

+ +

+ +

+ +

+ + +

Salmonella paratyphi A

-

-

-

+ +

+ +

-

-

-

-

-

+ +

±

+ +

+ +

+ +

+ +

+ + +

Salmonella paratyphi В

-

-

-

+ +

+ +

-

-

-

-

-

+ +

+

+ +

+ +

+ +

+ +

+ + +

Salmonella typhimurium

- *

-

-

+ +

+ +

-

-

-

-

-

+ +

+ +

+ +

+ +

+ +

+ +

+ + +

Shigella flexneri

-

-

-

+ +

+ +

-

-

-

-

-

+

+ +

+ + +

+ + +

+ + +

+ + +

+ + +

Staphylococcus aureus

+ + +

+ +

+ +

+ + +

+ + +

+ + +

+ + +

+ + +

+ + +

+ + +

+ + +

+ +

+ + +

+ + +

+ + +

+ +

+ +

Streptococcus faecalis

+

+

+

+ +

+

+ +

+ +

+

±

+ +

+ +

±

+

+

+

±

+ +

Streptococcus pyogenes

+ + +

+ +

+ +

+ + +

+ + +

+ + +

+ + +

+ + +

+ +

+ + +

+ + +

+ +

+ +

+ +

+ +

+ +

+ +

Streptococcus viridans

+ + +

+ +

+ +

+ + +

+ + +

+ +

+ +

+ +

+ +

+ + +

+ + +

+ +

+ +

+ +

+ +

+ +

+ +

Treponema pallidum

+ + +

Нет данных

+ +

+ + +

+ +

+ +

Нет данных

+ +

+

+ +

-

+ + +

+ + +

Vibrio cholerae

-

+ + +

+ + +

Vibrio comma

-

+ + +

+ + +

Условные обозначения: +++ высокочувствительны; ++ чувствительны; + малочувствительны; ± чувствительны непостоянно; - устойчивы.

* - Некоторые штаммы чувствительны к высоким концентрациям препарата.


Таблица 2. Очередность применения антибиотиков при гнойных и воспалительных процессах, вызванных бактериями

ОЧЕРЕДНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ АНТИБИОТИКОВ ПРИ ГНОЙНЫХ И ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССАХ, ВЫЗВАННЫХ БАКТЕРИЯМИ

Бактерии

Антибиотики

первой очереди

резервные

Diplococcus pneumoniae

Бензилпенициллин

Цефалоспорины, эритромицин, тетрациклины

Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae

Ампициллин, цефалоспорины, тетрациклины с сульфаниламидами

Канамицин, гентамицин, полимиксины в сочетании с налидиксовой кислотой и фурагином

Proteus mirabilis

То же

Канамицин, гентамицин. карбенициллин в сочетании с препаратами оксихинолина

Pseudomonas aeruginosa

Карбенициллин

Гентамицин, полимиксины

Staphylococcus aureus

Метициллин, оксациллин

Цефалоспорины, эритромицин, олеандомицин, ристомицин, линкомицин, новобиоцин

Streptococcus faecalis

Ампициллин

Бензилпенициллин в сочетании со стрептомицином, ристомицин

Streptococcus pyogenes

Бензилпенициллин

Цефалоспорины, эритромицин

Streptococcus viridans

Бензилпенициллин

Бензилпенициллин в сочетании со стрептомицином, ристомицин

Таблица 3. Диапазон минимальных концентраций антибиотиков (in vitro), подавляющих возбудителей инфекций

ДИАПАЗОН МИНИМАЛЬНЫХ КОНЦЕНТРАЦИЙ АНТИБИОТИКОВ (in vitro), ПОДАВЛЯЮЩИХ ВОЗБУДИТЕЛЕЙ ИНФЕКЦИЙ (мкг/мл) (По данным С. М. Навашина и И. П. Фоминой, 1974; A. М. Walter, L. Heimeyer, 1965)

Наименование возбудителя

Наименование антибиотика

бензилпенициллин

метициллин

оксациллин

ампициллин

цефалоридин

эритромицин

олеандомицин

новобиоцин

линкомицин

ристомицин

рифампицин

стрептомицин

мономицин

канамицин

гентамицин

тетрациклины

левомицетин

Actinomyces israelii

0,01 - 1,5

-

-

0,085-0,85

0,2-10,0

0,1-0,75

0, 3-0,5

1,0-4,0

1 ,0-4,0

1, 5-2 , 5

-

0,5-3,5-75,0

0,1-5,0

-

-

0, 5-7,5

0,5-10,0

Bacillus anthracis

0,018-1,5

-

-

1,0

0,25-0, 5-10,0

0,3-1 ,0

0,5-5,0

0,75-5,0

0,25-8,0

4,5-5,5

-

0,6-12,5

-

0,5-3, 5

-

0,5-7,5

0,5-17,5

Brucella melitensis

0,15-6,0

-

-

-

Устойчивы

0,5-20,0

0,5-100,0 *

2,0-50,0

-

-

10,0-100,0*

0,5-10,0

3,0

2, 5-5,0

-

0,05-2,0

0,25-10,0

Candida albicans

Устойчивы ко всем антибиотикам

Clostridium histolyticum

0,018-6,0

0,025

-

0,25

0,05-1 ,0-200,0 *

0, 1-5,0

1 ,0-20,0

10,0-50,0

0,36-1,4-

25,0

0,1-2,0

-

1,0-40,0-200 ,0 *

15,0-100,0

50,0-200,0*

-

0,1-5,0- 100,0*

1,0-50,0

Clostridium oedematiens

0,018-6,0

0,025

-

0,25

0,05-1 ,0-200,0 *

0, 1 - 5,0

1 ,0-20,0

10,0-50,0

0,36-1,4-

25,0

0,1-2,0

-

1 ,0-40,0-200,0 *

15,0-100,0

50.0    -

200.0    *

-

0.1-5,0-100,0 *

1,0-50,0

Clostridium perfringens

0,018-6,0

0,025

-

0,25

0,05-1.0-

200 , 0*

0, 1-5,0

1 ,0-20,0

10,0-50,0

0,36-1,4-

25,0

0,1-2,0

-

1 ,0-40,0-200,0 *

15,0-100,0

50,0-

200,0*

-

0,1-5,0-100,0 *

1,0-50,0

Corynebacterium diphtheriae

0,036-3,0

-

-

-

0,04-2,0

0,025-3,0

0,025-2,0

0,1-5,0

2,0-15,0

0,5-2,0

0,005

0,5-25,0

0,5-2, 5

0,5-7,5

-

0,5-10,0

0,5-10,0

Diplococcus pneumoniae

0,006-0,06

0,02-0,2

0,02-0, 1

0,01-0,15

0,01-25,0

0,025-0,3

0,1-3,0

0,2-12,5

0,06-1,5

0,1-5,0

0,005

2,0-50,0

100,0

7,5-50,0

3,1-25,0

0,05-5,0

0,25-12,5

Escherichia coli

15 , 0-60 , 0 *

-

-

3,1 - 12,0

1,6-8,0; 100,0*

10,0- 100,0*

Устойчивы

Устойчивы

Устойчивы

Устойчивы

25,0-100,0

0,5-100,0

3,0-16,0

4,0-40,0

0,02-50,0

0,5-10,0- 100,0*

0,5-15,0-200,0 *

Klebsiella pneumoniae

Устойчивы

-

-

1 ,25

1 ,0-50,0

Устойчивы

Устойчивы

Устойчивы

Устойчивы

Устойчивы

25,0-250,0 *

0,5-50,0

1,5-6,0

1,0-50,0

0,1-50,0

0,5-30,0

1,5-50,0

Leptospira icterohaemorrhagiae

0,2-10,0

-

-

-

-

0, 1-5,0

-

-

-

-

-

2,0-10,0*

-

-

-

0,1 - 10,0

100,0 *

Mycobacterium tuberculosis

5,0-100,0

-

-

-

1 ,0-25,0 *

Устойчивы

Устойчивы

Устойчивы

Устойчивы

2,0-5,0

0,02-5,0

0,5-10,0

0,1-0,5-5,0

0,5-17,5

0,15

1,0-100,0*

1,0-17,5

Neisseria gonorrhoeae

0,0006-0,6

0,1-12,5

0,1-12,5

0,01-0,6

0,25-25 ,0

0,025 -1,0

0, 3-5,0

0,5-10,0

32.0

Устойчивы

-

2,0-50,0

10,0-25,0

2,5-12,5

0,8-1,6

0,05-3,0

0,5-3,0

Neisseria meningitidis

0,018-0,3

0, 12-3,1

0,12-3, 1

0,02-0,25

0, 1-3,1

0,05-5,0

0,4-5,0

0,1-4,0

32 .0 *

Устойчивы

-

1,0-30,0

-

2,5-12,5

6,3-25,0

0,1-5,0

0,5-10,0

Pasteurella pestis

3,0-100,0 *

-

-

-

0,05-1,0

Устойчивы

-

Устойчивы

-

Устойчивы

-

0, 5-2,0

-

-

0,8-3,1

0,3-10,0

-

Pasteurelia tularensis

Устойчивы

-

-

-

0,05-25,0

Устойчивы

-

Устойчивы

-

Устойчивы

-

0,15-0,4

-

-

0,8-3,1

1,0-10,0

0,5-10,0

Proteus vulgaris

1,5-60,0 *

-

- ’

1,56-3,1 -100,0 *

0, 2-6.2-100,0 *

10,0- 100,0*

Устойчивы

1,0-100,0 *

Устойчивы

Устойчивы

10,0-75,0

2,0-200,0 *

3,0-25,0

2,5-50,0-

200,0

0,04-50,0

10,0-100,0 *

2,5-50.0-200,0 *

Pseudomonas aeruginosa

Устойчивы

-

-

-

Устойчивы

Устойчивы

Устойчивы

20,0; 100,0*

Устойчивы

Устойчивы

25,0-

250,0

0,5-200,0 *

25,0-100,0*

15,0-

200,0

0,00-8,0;100 *

3,0-100,0 *

10.0- 200,0*

Rickettsia prowazekii

Устойчивы

-

-

-

-

-

-

_

-

-

-

-

-

-

-

-

-

Salmonella enteritidis

2,0-60,0 *

-

-

0,7-8,0

1,0-25 ,0;100,0 *

Устойчивы

Устойчивы

Устойчивы

Устойчивы

Устойчивы

60,0-120,0

0 , 5-50 , 0

10,0-20 ,0

1,0-30,0

1,2-8,0

1, 0-30 , 0

0,5-30,0

Salmonella paratyphi A

2,0-60,0 *

-

-

0,6

1 ,0-25,0; 100,0 *

Устойчивы

Устойчивы

Устойчивы

Устойчивы

Устойчивы

60,0-120,0

0,5-50,0

10,0-20,0

1,0-30,0

1,2-8,0

1,0-30,0

0,5-30,0

Salmonella paratyphi В

2,0-60,0 *

-

-

1,25

1,0-25,0;100,0 *

Устойчивы

Устойчивы

Устойчивы

Устойчивы

Устойчивы

60,0-120,0

0,5-50,0

10,0-20,0

1,0-30,0

1,2-8,0

1,0-30,0

0,5-30,0

Salmonella typhimurium

1,5-30,0

-

-

0,4-1,5

1,0-8,0

Устойчивы

Устойчивы

Устойчивы

Устойчивы

Устойчивы

12', 0-250,0

0,5-5,0

5,0

0,5-10,0

1,2-2,4

0,5-10,0

0,25-12,5

Shigella flexneri

Устойчивы

-

-

0, 6-8,0

1,0-50,0

Устойчивы

Устойчивы

Устойчивы

Устойчивы

Устойчивы

25,0-62,0

0,5-50,0

5,0-10,0

1,5-25,0

3,0-4, 5

0,5-20,0- 100,0*

1,0-30,0

Staphylococcus aureus

0,003-60,0*

0,2-6, 2

0, 1-0,6

0,06 -100,0 *

0 , 04-64 , 0

0,1-2,0-100,0 *

0, 3-2.0-100,0 *

0,1-3,0-100,0 *

0,4-2,8,100,0 *

1,5-7, 5

0,0045-

0,6

0,5-

200,0

0,8-10,0;100,0 *

0,5-10,0-

30,0

0,8-2,0; 40 ,0 *

0,1-3,0- 100,0*

0, 5-7,0-100,0 *

Streptococcus faecalis

0,15-6,0

5,0-100,0

6,2-50,0

0,4-6,0

0,04-3, 1 -100,0 *

0,1-5,0

0,5-10,0

0,75-100,0*

4,0-46,0;100,0 *

0,1-20,0

0,05-0,8;100,0 *

2,0-

200,0

-

15,0-200,0 *

6,2-10,0;100,0 *

0.1 -100,0 *

0,5-30,0

Streptococcus pyogenes

0,003-0,15

0,01-0,4

0,01-0,4

0,02

0,01 - 1,5

0,05-1,5

0,1-3,0

0,1-20,0-100,0 *

0,04-2,0

0,1-10,0

0,025-

0,04

2,0-200,0 *

25,0

10,0-100,0

2,4-25,0

0,05-5,0

0,5-15,0

Streptococcus viridans

0,003-30,0

0,5-3, 1

0,5-3, 1

0,06-1,6

0,01-3,1

0,05-3,0

0,3-3,0

0.3-5,0

0,1-5,0 *

0,1-20,0

-

0,5-25,0

-

15,0-200,0 *

6,3-12,5

0,05-3,0

0,5-15,0

Treponema pallidum

0,006-0,03

-

-

-

-

-

-

_

_

_

_

_

_

_

-

_

_

Vibrio cholerae

Устойчивы

5,0

Устойчивы

Устойчивы

0,5-10,0 *

2,5-10,0 *

2,0-10,0*

50,0*

50,0 *

-

-

0,2-20,0-

100,0

0,8-12,5

1,6-12,5

-

0,5-50,0

0,01-25,0

Vibrio comma

Устойчивы

Устойчивы

Устойчивы

Устойчивы

0,5-10,0 *

2,5-10,0 *

2,0-10,0*

50,0 *

50,0 *

-

-

0,2-20,0-

100,0

0,8-12,5

1,6-12,5

-

0,5-50,0

0,01-25,0

* и более.

Примечание. Второй интервал минимальных подавляющих концентраций антибиотиков приводится для устойчивых штаммов возбудителей заболеваний; - означает отсутствие данных.


Таблица 4. Определение дозы и способа введения антибиотика, обеспечивающего необходимый уровень его концентрации в сыворотке крови

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ДОЗЫ И СПОСОБА ВВЕДЕНИЯ АНТИБИОТИКА, ОБЕСПЕЧИВАЮЩЕГО НЕОБХОДИМЫЙ (см. табл. 3) УРОВЕНЬ ЕГО КОНЦЕНТРАЦИИ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ

Группа и наименование антибиотика

Способ

введения

Доза

Концентрация антибиотика в сыворотке крови (мкг/мл) через 4—6 часов после введения *1

0,03

0,06

0,3

0,5

1,0

2,0

3,0

4,0

8,0

16,0

18,0

выше 18,0

Пенициллины и цефалоспорины *2

Бензилпенициллина калиевая и натриевая соли

Внутривенно или внутримышечно

100—400 тыс. ЕД

+

4—5 млн. ЕД

+

+

+

+

+

+

+

10 млн. ЕД

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

20 млн. ЕД

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

Ампициллин

Внутрь

0,25 г

+

+

+

+

+

+

Внутрь

0,5 г

+

+

+

+

+

+

+

Внутрь

1 г

+

+

+

+

+

+

+

+

Оксациллин

Внутрь

0,25 г

+

+

+

+

+

+

Внутрь

0,5 г

+

+

+

+

+

+

+

Внутрь

1 г

+

+

+

+

+

+

+

+

Метициллин

Внутримышечно

0,5 г

+

+

+

+

+

+

+

+

Внутримышечно

1 г

+

+

+

+

+

+

+.

+

+

Цефалоридин (цепорин)

Внутримышечно

0,25 г

+

+

+

+

+

+

+

0,5 г

+

+

+

+

+

+

+

+

Антибиотики, действующие преимущественно на грамположительные формы микробов

Эритромицин

Внутрь

0,25 г

+

+

+

+

+

+

Внутрь

0,5 г

+

+

+

+

+

+

+

Внутривенно

0,25 г

+

+

+

+

+

Внутримышечно

1 г

+

+

+

+

+

+

Внутримышечно

0,2 г

+

+

+

+

+

+

+

+

Олеандомицин

Внутрь

0,25 г

+

+

+

+

+

Внутрь

0,5 г

+

+

+

+

+

+

Внутривенно

0,25 г

+

+

Внутривенно

0,5 г

+

+

+

+

+

+

+

Линкомицин

Внутрь

0,5 г

+

+

+

+

+

+

+

Внутрь

1 г

+

+

+

+

+

+

+

Внутримышечно

0,3 г

+

+

+

+

+

+

+

+

+

Внутримышечно

0,6 г

+

+

+

+

+

+

+

+

+

Внутривенно

0,3 г

+

+

+

+

+

+

+

+

Внутривенно

0,6 г

+

+

+

+

+

+

+

+

+

Новобиоцин

Внутрь

0,25 г

+

+

+

+

+

+

+

+

Внутрь

0,5 г

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

Внутривенно

0,5 г

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

Внутривенно

1 г

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+ До 55 мкг/мл

Ристомицин

Внутривенно

0,5 г

+

+

+

+

+

+

+

Внутривенно

1 г

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+ До 20 мкг/мл

Антибиот и к и - аминогликозиды *3

Стрептомицин

Внутримышечно

0,25 г

+

+

+

+

+

+

+

+

+

Внутримышечно

0,5 г

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

Внутримышечно

1 г

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+ До 2 5 мкг/мл

Мономицин

Внутримышечно

250 тыс. ЕД

+

+

+

+

+

+

+

+

Внутримышечно

500 тыс. ЕД

+

+

+

+

+

+

+

+

+

Канамицин

Внутримышечно

250 тыс. ЕД

+

+

+

+

_L

+

+

+

+

Внутримышечно

500 тыс. ЕД

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+ До 24 мкг/мл

Внутримышечно

1 г

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+ До 3 0 мкг/мл и выше

Гентамицин

Внутримышечно

0,03 г

+

+

+

+

+

+

+

+

Внутримышечно

0,06 г

+

+

+

+

+

+

+

+

+

Внутримышечно

0, 12 г

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

Тетрациклины

Тетрациклин,

окситетрациклин,

хлортетрациклин

Внутрь

0,25 г

+

+

+

+

+

+

Внутрь

0,5 г

+

+

+

+

+

+

Внутримышечно

0, 1 г

+

+

+

+

+

+

+

Внутримышечно

0,25 г

+

+

+

+

+

+

+

Морфоциклин *4 Рондомицин

Внутривенно

150 мг

+

+

+

+

+

+

+

Внутрь

0,15 г

+

+

+

+

+

+

+

Внутрь

0,3 г

+

+

+

+

+

+

+

+

До 6 мкг/мл

Левомицетины

Левомицетин

Внутрь

0,5 г

+

+

+

+

+

+

+

+

1

1

1

Внутрь

1 г

+

+

+

+

+

+

+

+

+

До 9 мкг/мл

Левомицетина

сукцинат

Внутривенно

0,5 г

+

+

+

+

+

+

+

+

1

Внутривенно

1 г

+

+

+

+

+

+

+

+

+

До 9 мкг/мл

Внутримышечно

0,5 г

+

+

+

+

+

+

+

+

Внутримышечно

1 г

+

+

+

+

+

+

+

+

+

До 9 мкг/мл 1

Условные обозначения: + данная концентрация антибиотика в крови обеспечивается.

*1 Временной интервал выбран с учетом распространенных схем введения антибиотиков.

*2 Для удобства ориентировки все препараты сгруппированы на основе однотипности действия (бактерицидного или бактериостатического), однотипности распределения в организме и однотипности токсичности. Это важно учитывать при комбинированной антибактериальной терапии: лучший эффект оказывает сочетание однотипно действующих препаратов, а противопоказанием для комбинирования антибиотиков является их однотипная токсичность.

*3 Не рекомендуется назначать одновременно два препарата этой группы (интервал не менее 10 дней).

*4 При повышении дозы до 300 мг концентрация повышается до 7 мкг/мл.

Таблица 5. Ориентировочный диапазон разовых доз, частота введения и длительность применения антибиотиков с лечебной целью в зависимости от способа введения

ОРИЕНТИРОВОЧНЫЙ ДИАПАЗОН РАЗОВЫХ ДОЗ, ЧАСТОТА ВВЕДЕНИЯ И ДЛИТЕЛЬНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ АНТИБИОТИКОВ С ЛЕЧЕБНОЙ ЦЕЛЬЮ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СПОСОБА ВВЕДЕНИЯ

Группа и наименование антибиотика

Способ введения

Разовая доза

Частота введения

Длительность

применения

для взрослых

для детей

Пенициллины и цефалоспорины

Бензилпенициллин (натриевая и калиевая соли)

Внутримышечно

100 тыс. — 1 млн. ЕД

30—200 тыс. ЕД

4—8 раз

7—30 дней

Внутривенно

1 млн. — 10 млн. ЕД

30—100 тыс. ЕД

4—8 раз

7—30 дней

Феноксиметилпеницил

лин

Внутрь

0,2-0,4 г

5—10 мг/кг

4—8 раз

7—30 дней

Бициллин 1

Внутримышечно

300—600 тыс. ЕД

5—10 тыс. ЕД/кг

1 раз в неделю

7—30 дней

Внутримышечно

1200 тыс. — 24 00 тыс. ЕД

20 тыс. ЕД/кг

2 раза в месяц

В течение года

Бициллин 3

Внутримышечно

300 тыс. ЕД

5—10 тыс. ЕД/кг

1 раз в 4 дня

7—30 дней

Внутримышечно

600 тыс. ЕД

1 раз в 6 дней

7—30 дней

Бициллин 5

Внутримышечно

1500 тыс. ЕД

600 тыс. ЕД

1 раз в 3 недели детям до 8 лет

В течение года

1200 тыс. ЕД

1 раз в месяц детям старше 8 лет и взрослым

Метициллин

Внутримышечно и внутривенно

1 г

120—900 мг

4—8 раз

7—30 дней

Оксациллин

Внутрь

0,5—1 г

0,25—0,5 г

4—8 раз*1

7-30 дней

Внутривенно и внутримышечно

0,25—1 г

0,125—0,5 г

4—8 раз*1

7-30 »

Ампициллин

Внутрь

0,5—1 г

100—250 мг

4—8 раз *1

7—30 дней

Внутривенно и внутримышечно

0,25—1 г

0,125—0,5 г

4—8 раз

7-30 »

Карбенициллин

Внутримышечно

1 г

120—900 мг

4—8 раз **

7—30 дней

Внутривенно

5—8 г

1—4 г

3—4 раза в день

7—30 дней

Цефалоридин (цепорин)

Внутримышечно или внутривенно

0,25—1 г

15—30 мг/кг

4—6 раз *2

3 недели

Цефалексин (цепорекс)

Внутрь

0,25—1 г

25 мг/кг

4—6 раз *2

3 недели

Антибиотики, действующие преимущественно на грамположительные формы микробов

Эритромицин

Внутрь

0,25-0,5 г

5—10 мг/кг

4—6 раз

7—30 дней

Эритромицина аскорбинат

Внутривенно

0,1-0,2 г

10 мг/кг

2—3 раза

7-30 »

Олеандомицина фосфат

Внутрь

0,25—0,5 г

5—10 мг/кг

4—6 раз

7—30 дней

Триацетилолеандомицин

Внутрь в виде суспензии

5—10 мг/кг

4 раза

7-30 »

Олеандомицина фосфат

Внутривенно и внутримышечно

0,5—1 г

10 мг/кг

2—3 раза

10 дней

Линкомицин

Внутрь

0,5 г

10—15 мг/кг

3—4 раза

6 недель

Внутримышечно

0,5 г

10—15 мг/кг

3—4 раза

6 недель

Новобиоцин

Внутрь

0,25-0,5 г

5—10 мг/кг

4 раза

7—10 дней

Внутрь в виде суспензии

5—10 мг/кг

4 раза

7—10 дней

Ристомицин

Внутривенно

500 тыс. ЕД

5—10 тыс. ЕД/кг

2—3 раза

До 1 месяца

Тетрациклины

Тетрациклин

Внутрь

0,25 г

5 мг/кг

4—6 раз

До 3 недель

Тетрациклина гидрохлорид

Внутримышечно

0,1—0,2 г

10—100 мг

1—2 раза

До 3 недель

Гликоциклин

Внутривенно

0,15—0,3 г

5—10 мг/кг

1—2 раза

До 3 недель

Морфоциклин

Внутривенно

0,15-0,3 г

5—10 мг/кг

1-2 раза

До 3 недель

Окситетрациклин

Внутрь

0,25 г

5—10 мг/кг

4—6 раз

До 3 недель

Хлортетрациклин

Внутрь

0,25 г

3—5 мг/кг

4—6 раз

До 2 недель

Метациклин (рондомицин)

Внутрь

0,15-0,3 г

7,5 мг/кг

2—4 раза

До 2 недель

Левомицетины

Левомицетин

Внутрь

0,5—1 г

От 50 до 300 мг в зависимости от возраста

3—4 раза

До 2 недель

Левомицетина сукцинат натрия

Внутримышечно

0,5—1 г

12,5—25 мг/кг

1—2 раза

До 2 недель

Внутривенно

0,5—1 г

12 , 5—25 мг/кг

1—2 раза

До 2 недель

Антибиотики-aминогликозиды (не рекомендуется назначать одновременно два препарата этой группы)

Стрептомицина сульфат

Внутримышечно

0,5-1 г

5—10 мг/кг

1—2 раза

До 30 дней

Интратрахеально

0,2—0,5 г

2 , 5—5 мг/кг

2—4 раза в неделю

До 30 дней

В полости

0 , 25—0 , 5 г

2 , 5—5 мг/кг

1—2 раза

7—10 дней

Мономицин

Внутримышечно

250 тыс. ЕД

1 — 1 ,25 тыс. ЕД/кг

3 раза

7—10 дней

В полости

250—500 тыс. ЕД

125 тыс. ЕД

1—2 раза

3—5 дней

Внутрь

250 тыс. ЕД

2 , 5—5 тыс. ЕД/кг

2—3 раза

3—5 дней

Канамицина сульфат

Внутримышечно

0,5 г

2 , 5—5 мг/кг

2—4 раза

7—10 дней

В полости

0,5 г

(при проточном диализе до 6 г)

2,5—5 мг/кг

2 раза

7—10 дней

Внутрь

0,5-1 г

10—15 мг/кг

4—6 раз

3—5 дней

Гентамицин

Внутримышечно

40—80 мг

0 , 3—0 , 6 мг/кг

2—3 раза

7—10 дней

В полости

40—80 мг

0 , 3—0 , 6 мг/кг

1—2 раза

5—7 дней

Неомицин

Местно

2% мази или растворы

По показаниям

Внутрь

0,1-0,2 г

1 4 мг/кг

4—6 раз

3—5 дней

** Для детей до 1 года 3—5 раз. *2 Для детей 3—4 раза.

Дополнительные материалы

АНТИБИОТИКИ — химиотерапевтические вещества, образуемые микроорганизмами или получаемые из тканей растений и животных, а также их синтетические аналоги и производные, обладающие способностью избирательно подавлять в организме больного жизнеспособность возбудителей заболеваний (бактерии, грибки, вирусы, простейшие) или задерживать развитие злокачественных новообразований.

Подавляющее большинство А., имеющих практическое значение, получают в промышленном масштабе путем биосинтеза их актиномицетами, низшими грибками (пенициллы, цефалоспориумы и др.) или нек-рыми бактериями. Описано более 2000 А., у 200 из них изучен механизм действия, применение в медицине нашли ок. 50 А., отвечающих критериям эффективности и безвредности. А. применяют также в ветеринарии, для стимуляции роста с.-х. животных и птиц, в пищевой промышленности. А. принадлежат к самым различным классам хим. соединений (аминосахара, антрахиноны, бензохиноны, гликозиды, лак-тоны, Макролиды, феназины, пиперазины, пиридины, хиноны, терпеноиды, тетрациклины, триазины и др.). Наиболее широко применяются бета-лактамиды (Пенициллины и цефалоспорины), Макролиды (эритромицин, олеандомицин и др.), ансамакролиды (рифамицины), аминогликозиды (стрептомицин, канамицин, гентамицин, тобрамицин, сизомицин и др.), тетрациклины, полипептиды (бацитрацин, полимиксины и др.), полиены (нистатин, амфотерицин В и др.), стероиды (фузидин), антрациклины (даунорубицин и др.).

Молекулы природных А. в том виде, в каком они продуцируются при биосинтезе, не являются идеальными для мед. практики по своим химиотерапевтическим и фармакол, показателям. Широкое развитие направленной хим. и микробиол, трансформации А. привело к созданию так наз. полусинтетических А., обладающих новыми ценными для медицины свойствами: кис л ото- и эн-зимо устойчивостью, расширенным спектром антимикробного действия, улучшенным распределением в тканях и жидкостях организма, измененным механизмом действия на микробные и опухолевые клетки, меньшим числом побочных эффектов. Наилучшие результаты достигнуты при получении и применении полусинтетических пенициллинов (см.), цефалоспоринов (см.), аминогликозидов, тетрациклинов (см.), рифамицинов (см.), которые являются основными представителями так наз. антибиотиков второго поколения, пришедших на смену традиционным природным А. Некоторые природные А., особенно бензилпенициллин, используются гл. обр. для получения полусинтетических производных. Отдельные А. применяются лишь в виде продуктов хим. трансформации (цефалоспорины, Рифамицины и др.).

Классификация антибиотиков и их применение

По направленности (спектру) действия различают следующие А.:

1) активные в отношении грамположительных микроорганизмов, особенно стафилококков: бензилпенициллин, полусинтетические Пенициллины и цефалоспорины, Макролиды, фузидин, линкомицин;

2) широкого спектра действия (активные в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов): тетрациклины, хлорамфеникол (левомицетин), аминогликозиды , полусинтетические Пенициллины и цефалоспорины;

3) противотуберкулезные А.: стрептомицин, канамицин, биомицин (флоримицин), циклосерин и др.;

4) противогрибковые А.: нистатин, леворин, амфотерицин Б, гризеофульвин и др.;

5) активные в отношении простейших: фумагиллин, трихомицин, паромомицин (мономицин);

6) противоопухолевые А.: актиномицины, группа ауреоловой к-ты, антрациклины.

Хотя для ряда А. в эксперименте была доказана возможность противовирусного действия (дистамицин А., производные рифамицина и др.), они не нашли пока применения для лечения заболеваний вирусной этиологии. Некоторые А. обладают антигельминтным действием и применяются для лечения глистных инвазий у с.-х. животных, напр, гигромицин В.

Антимикробные А. применяются в животноводстве и птицеводстве как стимуляторы роста, а также в пищевой промышленности при консервировании продуктов. Однако применение для этой цели А., широко используемых в медицине, может привести к серьезным последствиям, прежде всего распространению возбудителей с множественной устойчивостью к А. внехромосомной (плазмидной) природы, которые могут являться причиной тяжелых болезней человека, а также аллергизации за счет остаточных количеств А. в пищевых продуктах. Законодательством ряда стран запрещено или ограничено применение А., используемых в медицине, в животноводстве и пищевой промышленности.

Некоторые А. широко используются при биохим, и молекулярно-биол. исследованиях как специфические ингибиторы определенных метаболических процессов клеток микро- и макроорганизмов.

По молекулярному механизму действия А. относят к следующим группам:

1) ингибиторы синтеза клеточной стенки микроорганизмов: Пенициллины, цефалоспорины, циклосерин, ванкомицин, бацитрацин;

2) ингибиторы функции мембран и А., обладающие детергентным свойством: полимиксины, новобиоцин, полиены (нистатин, амфотерицин Б);

3) ингибиторы синтеза белка и функции рибосом: тетрациклины, хлорамфеникол (левомицетин), аминогликозиды, Макролиды, линкомицин;

4) ингибиторы метаболизма нуклеиновых к-т: а) ингибиторы РНК — актиномицины, А. группы ауреловой к-ты, антрациклины, новобиоцин; б) ингибиторы ДНК — митомицин С, стрептонигрин (брунеомицин), новобиоцин, линкомицин.

Знание механизма действия А. на клеточном и молекулярном уровнях позволяет судить не только о направленности химиотерапевтического эффекта («мишень» А.), но и о степени его специфичности. Так, напр., бета-лактамиды (Пенициллины и цефалоспорины) воздействуют на опорный полимер (пептидогликан) клеточной стенки бактерий, отсутствующий у животных и человека. Поэтому избирательность действия бета-лактамидов является их уникальным свойством, определяющим высокий химиотерапевтический индекс и низкий уровень токсичности, что позволяет вводить эти А. в больших дозах без опасности развития побочных эффектов. Избирательность действия А. — ингибиторов белкового синтеза не столь выражена. Поэтому при применении А. группы тетрациклинов, аминогликозидов и хлорамфеникола (левомицетина) в большом проценте случаев выявляются побочные эффекты. При сравнительном анализе свойств различных групп А. их оценивают по показателям эффективности и безвредности, определяемых выраженностью антимикробного действия в организме, скоростью развития устойчивости у микроорганизмов в процессе лечения, отсутствием перекрестной устойчивости с другими химиопрепаратами, степенью проникновения в очаги поражения, созданием терапевтических концентраций в тканях и жидкостях больного и продолжительностью их поддержания, сохранением действия в различных условиях среды. Важными свойствами являются также стабильность при хранении, удобство применения при разных методах введения, выраженный разрыв между лечебными и токсическими дозами (высокий химиотерапевтический индекс), отсутствие или слабая выраженность органотропных (токсических) побочных явлений, а также аллергизации больного. Такие критерии, как этиотропность А., устанавливаемая на основании тестов в отношении выделенных возбудителей (изучение чувствительности для получения так наз. антибиограммы), и возможность достижения терапевтических концентраций в организме определяют эффект действия А. при данном заболевании.

Выбор А. осуществляется на основе комплекса клин, и лаб. тестов. При близком антибактериальном спектре назначается наименее токсичный А., реже вызывающий побочные реакции. Доза А., путь и частота его введения определяются на основе сопоставления МП К (минимальная подавляющая рост микроорганизма концентрация А.) для выделенного возбудителя и концентрации, достигаемой в организме при оптимальных дозах и путях введения. Считают целесообразным, чтобы концентрация А. в крови превышала значение его МПК для данного возбудителя. При тяжелых септических процессах, ослаблении защитных реакций больного следует назначать бактерицидные А.; напр., природные и полусинтетические Пенициллины и цефалоспорины* аминогликозиды, полимиксины и др. При достаточных дозах данные А. дают быстрый терапевтический эффект, уменьшается число рецидивов и предупреждается носительство возбудителей (эндокардиты, сепсис, пиелонефриты, остеомиелиты, туберкулез и др.). Бактерицидные А. можно применять курсами с определенными перерывами. Бактериостатические А. используют обычно при заболеваниях средней тяжести течения. При этом защитные механизмы больного завершают химиотерапевтическое действие А. и освобождают организм от возбудителей.

Обязательным условием для этиотропной антибиотикотерапии является бактериол, диагностика заболевания, выделение возбудителя и определение его чувствительности к А.

Для контингентов больных, подвергающихся воздействию А., характерно преобладание старших возрастных групп или, наоборот, детей раннего возраста, у которых резко изменены условия распределения А. в организме. Часто инф. процесс сопровождается другими заболеваниями (сердечно-сосудистые, заболевания почек, печени и т. д.), влияющими на эффект антибиотикотерапии. Необходимо иметь в виду и влияние, оказываемое другими медикаментами (особенно кортикостероидами, диуретиками, иммунодепрессантами), а также такими методами лечения, как лучевая терапия, инструментальные вмешательства и т. д.

Проблема устойчивости микроорганизмов к антибиотикам

Важнейшим фактором, снижающим конечный результат антибиотикотерапии, является устойчивость (резистентность) микроорганизмов к А. Устойчивость микроорганизмов к А. изучается с позиций генетики, молекулярной биологии, экологии и эпидемиологии. Устойчивость может определяться природными свойствами данного вида или рода микроорганизмов, хромосомной первичной или вторичной мутацией (медленное развитие устойчивости — многоступенчатая мутация, быстрое — одноступенчатая мутация). Множественная устойчивость одновременно к ряду А. (полирезистентность) контролируется так наз. R-факторами (плазмидами), локализованными в цитоплазме бактериальной клетки (внехромосомная устойчивость). Такая форма описана для большинства бактерий — эшерихий, шигелл, сальмонелл, стафилококков и др. R-факторы (см.), внехромосомные ДНК-содержащие элементы имеют детерминанты резистентности к многим А. и гены, ответственные за перенос информации из клетки в клетку. Передача детерминантов резистентности от одной клетки к другой может носить внутри- или межвидовой характер. Передача резистентности осуществляется с помощью 3 генетических механизмов: трансформации (см.), трансдукции (см.) и конъюгации (см. Конъюгация у бактерий). Последний путь является наиболее частым и имеет основное значение для эпид, распространения множественно-устойчивых форм патогенных бактерий (шигеллы, сальмонеллы, кишечные палочки, холерные вибрионы и т. д.). Одновременно с детерминантами резистентности внехромосомные элементы могут осуществлять передачу других признаков, определяющих возбудителя (образование токсинов, гемолитическая способность и др.). Т. о. штаммы условно-патогенных микроорганизмов, содержащие внехромосомные факторы резистентности, получают дополнительные селективные преимущества, обусловливающие их эпид, распространение.

Устойчивость микроорганизмов к А. реализуется через различные биохим, механизмы. Главным является энзиматическая инактивация (напр., пенициллинов — бета-лактамазами устойчивых штаммов); имеет значение изменение проницаемости клеточной стенки или блокирование транспорта А. (тетрациклинов) , нарушение метаболизма клетки, изменение внутриклеточных акцепторов — рибосом, ферментов и др. (аминогликозиды, Макролиды) .

Знание механизмов устойчивости позволяет направленно создавать производные А. с модифицированными свойствами, напр, защищенные от энзиматической инактивации.

Сравнительная частота выделения устойчивых стафилококков к бензилпенициллину составляет 60— 80%, тетрациклину и стрептомицину — 50—70%, хлорамфениколу (левомицетину) — 30—50%. Средние цифры, характеризующие устойчивость наиболее важных возбудителей — грамотрицательных бактерий (кишечные палочки, протеи, клебсиеллы) к таким А. широкого спектра действия, как тетрациклины, левомицетин и стрептомицин, составляют 40—95%. Широкое распространение устойчивых форм микроорганизмов приводит к соответствующему снижению эффективности традиционно применяемых А., так наз. А. первого поколения. В этих условиях возрастает значение определения чувствительности возбудителя к А., что обязательно при тяжелых заболеваниях (сепсис, септический эндокардит, бактериальный менингит, остеомиелит и др.), а также во всех случаях внутрибольничных инфекций, этиол, фактором которых наиболее часто являются полирезистентные микроорганизмы; при хрон, инфекциях почек и мочевыводящих путей; при применении А. на фоне использования кортикостероидов и иммунодепрессантов. В редких случаях, когда диагноз заболевания может быть поставлен на основании выявленных клин, симптомов или микроскопии мазков из патол, материала, возможно применение А., активных в отношении предполагаемых возбудителей (стрептококковая ангина, .скарлатина, пневмококковая пневмония, рожистое воспаление, гонорея и др.). В зависимости от частоты обнаружения резистентных форм все патогенные микроорганизмы можно условно разделить на две группы: 1) не требующие определения анти-биограммы, т. к. их чувствительность к А. существенно не уменьшилась (стрептококки группы А., пневмококки, менингококки, гонококки, сальмонеллы, бруцеллы); 2) возбудители, для которых определение чувствительности является обязательным, т. к. среди них часто обнаруживаются устойчивые штаммы (стафилококк г кишечная палочка, энтерококк, протей, синегнойная палочка, микобактерии и др.). Борьба с распространением устойчивых форм микроорганизмов у больных, находящихся на стационарном лечении (внутрибольничные, нозокомиальные инфекции, госпитализм), является серьезной задачей для клиницистов, гигиенистов, микробиологов и эпидемиологов. Чаще всего эти возбудители обладают полирезистентностью, обусловленной внехромосомными элементами (стафилококки, грамотрицательные бактерии). Распространение таких штаммов в стационарах (особенно в хирургических и урол, отделениях, родильных домах) связано с их селективным отбором под влиянием применения А. и обсеменением окружающей среды (больные, персонал, предметы ухода, инструменты и т. д.). В этих случаях необходимо применение новых А., эффективных в отношении выделенного возбудителя. Однако решающим фактором борьбы с госпитализмом (см.) является строжайшее соблюдение сан.-гиг. мер, правил асептики и антисептики, выявление случаев носительства возбудителей у персонала и его санация. Рациональное применение А. в леч. учреждениях предусматривает постоянный контроль динамики резистентности основных возбудителей чередование определенных групп А. и сохранение в резерве наиболее эффективных препаратов.

Устойчивость микроорганизмов к А. может носить перекрестный характер как внутри определенных групп, так и между различными группами А. Она может быть полной (тетрациклины) или частичной (аминогликозиды, Макролиды и др.).

По степени чувствительности к А. микроорганизмы относят к чувствительным, умеренно чувствительным и устойчивым. Чувствительными считают те микроорганизмы, рост которых прекращается при концентрации, достигаемой в крови больных при использовании средних суточных доз А.; умеренно устойчивые штаммы подавляются при назначении максимальных доз А. Резистентными возбудителей считают в тех случаях, когда не удается подавить их развитие в организме при использовании максимальных доз А.

Для определения чувствительности микроорганизмов к А. применяют различные методы: серийных раз-ведений в жидкой или плотной питательной среде и диффузии в агар; предложены также различные ускоренные (экспресс) методы. Метод серийных разведений носит количественный характер; при использовании жидких сред получают более точные результаты, чем в агаризо ванных средах. Ввиду трудоемкости его применение в повседневной лаб. практике ограничено. Наиболее прост и широко применяется метод диффузии в агар с использованием стандартных диагностических дисков с А., выпускаемых промышленностью в соответствии с международными требованиями ВОЗ.

Перед определением чувствительности к А. материал для посева (раневое содержимое, экссудаты, кровь, моча и др.) высевают на селективные среды (см.). После выделения и идентификации культуры ее используют для определения чувствительности к А.

Определение чувствительности микробов к А. является основой для выбора оптимального препарата; В 80—85% случаев результаты определения чувствительности возбудителей соответствуют клин, результатам антибиотикотерапии. Несовпадение результатов связано с рядом причин, из которых ведущими являются ошибочная трактовка антибиограммы, неправильное определение роли в этиологий заболевания выделенных микроорганизмов, а также особенность локализации возбудителей (внутриклеточное расположение, труднодоступные очаги инфекции).

Группа параметров, определяющих эффект А., связана с условиями обеспечения оптимальных концентраций А. в организме: особенностей всасывания, распределения в органах, тканях и жидкостях, выведения, метаболических превращений. В частности, при определенных условиях А. в организме могут связываться и инактивироваться; превращаться в неактивные или токсичные продукты распада. Необходимо знать условия проникновения А. через гематоэнцефалический, плацентарный барьеры, в костную ткань и т. д.

Сопоставление параметров, характеризующих кинетику распределения А. в организме, со значениями минимальной подавляющей концентрации препарата для выделенного возбудителя дает возможность рассчитать оптимальные дозы и режимы введения А. Чаще всего концентрацию А. в сыворотке крови, моче и др. определяют микробиол, методами (серийных разведений, диффузии в агар). Используют также физ.-хим. методы, однако они менее эффективны вследствие возможного определения и неактивных продуктов распада А. При установлении эффекта применения А. следует принимать во внимание степень и характер его связывания с белками сыворотки крови, а также несовместимость и возможность инактивирования А. другими лекарственными веществами. На величину концентрации А. влияет также степень всасывания различных лекарственных форм А. в зависимости от физ. свойств вещества (кристаллическая форма, растворимость и т. д.).

См. также Лекарственная устойчивость микроорганизмов.

Характеристика важнейших групп антибиотиков

Беталактамные антибиотики

Беталактамные антибиотики (беталактамиды) объединяют две группы: Пенициллины (см.) и цефалоспорины (см.), являющиеся ведущими и наиболее эффективными средствами современной антибиотикотерапии. Эти А. обладают следующими общими : свойствами: бактерицидным типом действия, высокой активностью в отношении прежде всего грамположительных бактерий, быстрым наступлением антибактериального эффекта и преимущественным влиянием на бактерии в стадии пролиферации; способностью проникать в клетку и воздействовать на находящихся внутри нее возбудителей; медленным развитием у микроорганизмов устойчивости в процессе лечения, низкой токсичностью для макроорганизма и хорошей переносимостью даже при длительном применении больших доз.

Пенициллины

Пенициллины включают следующие основные группы: 1) биосинтетические Пенициллины (бензилпенициллин, его соли и эфиры, феноксиметилпенициллин); 2) полусинтетические Пенициллины: а) активные преимущественно в отношении грамположительных бактерий (Метициллин, препараты изоксазолиловой группы —оксациллин, диклоксациллин, клоксациллин, флуклоксациллин и др.), б) широкого спектра действия (ампициллин, амоксициллин, тикарциллин, циклоциллин, карбенициллин).

Пенициллины являются специфическими ингибиторами синтеза клеточной стенки бактерии, подавляя последнюю стадию синтеза ее опорного полимера пептидогликана, происходящего лишь в период активного роста бактерий. Бензилпенициллин — широко внедренный в 40— 50-х гг. 20 в. в мед. практику первый А. Является высокоизбирательным препаратом для лечения инфекций, вызванных чувствительными к его действию стафилококками, стрептококками, менингококками и др. (за исключением энтерококков). Минимальная подавляющая концентрация для чувствительных штаммов составляет от 0,001—0,05 ЕД j мл. Частота выделения устойчивых к пенициллину стафилококков у больных с хрон, процессами, подвергавшихся длительной антибиотикотерапии, составляет 60—95%.

Умеренно чувствительные к пенициллину штаммы обнаруживаются среди гонококков, зеленящих стрептококков, пневмококков. Эти штаммы характеризуются одновременной устойчивостью к другим А.— тетрациклину, эритромицину, левомицетину. Устойчивые к пенициллину зеленящие стрептококки часто обнаруживают у больных, получавших этот А. с профилактической целью.

Бензилпенициллин высокоэффективен при лечении инфекций, вызываемых бета-гемолитическими и зеленящими стрептококками (септицемии, пневмонии, эндокардиты, инфекции кожи и мягких тканей и др.), сохраняет высокую эффективность при лечении менингококковых и пневмококковых менингитов, в подавляющем большинстве случаев гонореи. Бензилпенициллин является препаратом выбора (I очереди) при лечении инфекций, вызываемых стафилококками, не образующими бета-лактамазу, а также при лечении сифилиса, листериоза, газовой гангрены. Однако в связи с широким распространением устойчивых к его действию штаммов бактерий назначение бензилпенициллина и выбор доз должны основываться на результатах изучения чувствительности возбудителей. Для обеспечения эффекта пенициллинотерапии необходимо соблюдать режим доз, обеспечивающий оптимальные концентрации А. в организме. Феноксиметилпенициллин применяют в амбулаторной практике внутрь при лечении инфекций средней тяжести. Для профилактики ревматизма и лечения сифилиса применяют пролонгированные (дюрантные) формы бензилпенициллина — бициллины. Пролонгированное действие оказывает также новокаиновая соль бензилпенициллина.

Полусинтетические Пенициллины получают путем хим. трансформации 6-аминопенициллановой к-ты («ядра» молекулы пенициллина). Пенициллиназоустойчивые полусинтетические Пенициллины — Метициллин и группа оксациллина устойчивы к разрушающему действию бета-лактамаз (пенициллиназ), продуцируемых устойчивыми возбудителями. По спектру и механизму антимикробного действия, низкой токсичности пенициллиназоустойчивые пенициллины близки к бензилпенициллину, однако, в отличие от последнего, активны в отношении пенициллиназообразующих устойчивых стафилококков. Метициллин, оксациллин и другие полусинтетические Пенициллины эффективны при лечении тяжелых инфекций различной локализации, вызванных множественно-устойчивыми стафилококками. Однако их меньшая антибактериальная активность в отношении некоторых видов бактерий, напр, пневмококков, менингококков и гонококков, по сравнению с бензилпенициллином обусловливает необходимость выделения и идентификации возбудителя и определения его антибиограммы при назначении полусинтетических пенициллинов.

Полусинтетические Пенициллины широкого спектра действия — ампициллин и карбенициллин существенно расширяют возможности лечения процессов, вызванных грамотрицательными возбудителями, устойчивыми к таким традиционным А., как тетрациклины, левомицетин, стрептомицин и др.

Ампициллин менее, чем бензилпенициллин, активен в отношении грамположительных кокков (стафилококки, пневмококки, стрептококки); как и бензилпенициллин, он разрушается бета-лактамазой. К ампициллину высокочувствительно большинство менингококков и гонококков. Ампициллин высокоактивен в отношении многих грамотрицательных бактерий (Proteus mirabilis, сальмонеллы, шигеллы, многие штаммы кишечной и гемофильной палочек, клебсиелл). Синегнойные палочки устойчивы к этому А. Ампициллин неэффективен при инфекциях, вызванных пенициллиназообразующими штаммами стафилококков, грамотрицательных бактерий (кишечные палочки, протей, клебсиеллы, энтеробактер), т. к. разрушается этим ферментом.

Ампициллин кислотоустойчив и поэтому активен как при приеме внутрь, так и при парентеральном введении. Ампициллин часто является высокоэффективным средством при лечении инфекций дыхательных путей, вызванных чувствительными к нему возбудителями, особенно хрон, пневмоний и бронхитов, а также заболеваний желче- и мочевыводящих путей (холецистита, пиелонефрита, цистита и др.), энтерококкового эндокардита, менингита, вызванного менингококками, гемофильными палочками и др. Ампициллин оказывает выраженное действие на сальмонелл. Однако результаты клин, применения А. при брюшном тифе противоречивы. Считают целесообразным назначение препарата при брюшном тифе в случае безуспешного лечения левомицетином, а также при лечении бактерионосителей.

Карбенициллин обладает более широким антимикробным спектром, чем ампициллин; он действует на синегнойные палочки, индолположительные штаммы протеев, серратии. Однако он менее активен, чем ампициллин, в отношении кишечных палочек, клебсиелл и стафилококков; чувствителен к действию к-ты желудочного сока и вводится лишь парентерально (внутривенно или внутримышечно). Высокие концентрации удается создать при его внутривенном введении в больших разовых дозах (до 5 г) и не реже, чем через 4 часа, что обеспечивает эффект при инфекциях, вызванных большинством штаммов синегнойных палочек. Является А. резерва при лечении тяжелых инфекций, вызванных синегнойной палочкой, протеями всех видов, устойчивыми к ампициллину кишечными палочками (при поражении мочевыводящих путей, септицемии, раневой инфекции, ожоговом сепсисе). Повышение терапевтической эффективности карбенициллина наблюдается при сочетании с такими аминогликозидами, как гентамицин (см.), канамицин (см.) и тобрамицин. Имеются производные карбенициллина для введения внутрь (кариндациллин, карфециллин), которые обеспечивают меньшие концентрации А. в крови, чем при парентеральном введении, и применяются при инфекциях средней тяжести (в основном при поражении мочевыводящих путей).

Цефалоспорины

В эту группу входят А., полученные при хим. трансформации 7-аминоцефалоспорановой к-ты (7-АЦК — «ядро» А. цефалоспорина С) или 7-аминодезоксиацетоцефалоспорановой к-ты (7-АДЦК), являясь в последнем случае продуктом трансформации бензилпенициллина.

Цефалоспорины разделяют на 2 группы: 1) применяемые парентерально (цефалоридин, цефалотин, цефазолин, цефанон, цефацетрил и др.) и 2) внутрь (Цефалексин, цефалоглицин); А. цефрадин можно вводить как внутрь, так и парентерально.

Цефалотин и цефалоридин — наиболее широко применяемые в мед. практике цефалоспорины; они обладают широким спектром действия, близким к спектру действия ампициллина. Спектр этих А, в отношении грамположительных бактерий подобен спектру бензилпенициллина, однако, в отличие от последнего, включает пенициллиназообразующие стафилококки. Из грамотрицательных бактерий к цефалотину и цефалоридину чувствительны большинство штаммов кишечных палочек, клебсиелл, протеев, шигелл, сальмонелл и др. Эти А. по активности превосходят ампициллин в отношении клебсиелл, однако уступают ему в отношении, кишечной палочки и энтерококков. Общими свойствами цефалоспоринов является устойчивость к действию бета-лактамаз, продуцируемых полирезистентными штаммами стафилококков, чувствительность к ферментам грамотрицательных возбудителей, отсутствие у больных перекрестной аллергии к пенициллинам (или частичная перекрестная аллергия у больных с повышенной чувствительностью к пенициллинами высокая степень бактерицидности; механизм действия основан на подавлении синтеза клеточной стенки бактерий.

Цефалексин и цефрадин по спектру действия полностью соответствуют цефалотину и цефалоридину, но уступают им по степени активности в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий.

Основными показаниями к назначению цефалоспоринов являются инфекции дыхательных путей, почек и мочевыводящих путей, инфекции кожи и мягких тканей, костей и суставов, тяжелые гнойно-септические процессы (сепсис, септический эндокардит, менингит), вызываемые чувствительными микроорганизмами.

Аминогликозиды

Аминогликозиды (аминоциклитолы) объединяют большую группу А., как природных — Стрептомицины (см.), неомицин (см.), мономицин (см.), канамицин (см.), гентамицин (см.), сизомицин и др., так и полусинтетических — амикацин, нетилмицин, дибекацин и др. Эти А. характеризуются широким спектром антимикробного действия, включающим грамположительные и грамотрицательные бактерии, некоторые из них активны в отношении микобактерий туберкулеза, синегнойных палочек, простейших. Аминогликозиды объединяет ряд общих свойств: механизм антимикробного действия (ингибиторы белкового синтеза микробной клетки), выраженная бактерицидность, особенности фармакокинетики (плохая всасываемость при применении внутрь, слабое связывание с белками) и особенности побочных эффектов (нефро- и ототоксичность, низкая аллергенность). Основным недостатком аминогликозидов (варьирующим в количественном отношении для различных препаратов) является их относительно высокая общая и специфическая токсичность.

Устойчивость к аминогликозидам определяется их инактивацией специфическими энзимами (фосфорилирующими, аденилирующими, ацетилирующими), образование которых обусловлено R-факторами. Субстратный профиль энзимов для различных аминогликозидов существенно отличается. Путем поиска новых природных А. и создания производных удалось получить препараты, устойчивые к инактивирующим энзимам и, следовательно, активные в отношении резистентных форм микроорганизмов.

Ввиду получения новых природных и полусинтетических А. необходима определенная переоценка значения и места каждого из представителей этой группы А. в современной антибиотикотерапии инфекций. Стрептомицин сохранил свое значение в комплексной терапии туберкулеза, при лечении особо опасных инфекций (туляремии, чумы). В сочетании с пенициллином он применяется при лечении эндокардита, вызванного энтерококками или зеленящими стрептококками, в некоторых случаях при смешанных инфекциях. Однако в связи с широким распространением устойчивых возбудителей и открытием более эффективных и менее токсичных А., применение стрептомицина при гнойно-воспалительных процессах резко ограничено, снижается частота его применения и при туберкулезе. Представители аминогликозидов так наз. первого поколения — неомицин, паромомицин характеризуются широким спектром антимикробного действия и выраженной нефро- и ототоксичностью. Наибольшей общей и специфической токсичностью обладает неомицин, в связи с чем он назначается лишь внутрь (кишечный антисептик) или местно (мази, аэрозоли для лечения инфекций кожи, слизистых, ожогов, ран и т. д.). Ввиду высокой токсичности и наличия более эффективных А. (канамицин, гентамицин) применение паромомицина (мономицин) также ограничено; рекомендуется парентеральное введение.

Канамицин применяют при терапии гнойно-воспалительных процессов, вызываемых грамотрицательными бактериями и устойчивыми стафилококками. Основными показаниями к назначению канамицина являются тяжелые инфекции (сепсис, септический эндокардит, перитонит и др.), вызванные кишечными палочками, энтеробактером, протеями, клебсиеллами, в т. ч. штаммами, устойчивыми к пенициллинам широкого спектра действия и цефалоспоринам. А. эффективен при лечении острых и хрон, инфекций мочевыводящих путей, является противотуберкулезным препаратом 2-го ряда и назначается при выделении микобактерий, устойчивых к стрептомицину, изониазиду, ПАСК и другим препаратам.

Гентамицин, сизомицин, тобрамицин являются представителями второго поколения аминогликозидов, обладающих выраженными преимуществами в сравнении с ранее применяемыми А. данной группы. Общей особенностью этих препаратов является их действие на синегнойные палочки, более высокая активность в отношении других грамотрицательных палочек и грамположительных кокков. При концентрации до 4 мкг/мл подавляется 80% штаммов синегнойной палочки, 70% штаммов клебсиелл и энтеробактера и до 100% штаммов стафилококка. Устойчивость микроорганизмов к гентамицину развивается медленно, по многоступенчатому типу. Механизм устойчивости реализуется путем инактивации А. специфическими ферментами резистентных микроорганизмов, кодируемыми R-факторами. Ввиду различия субстратного профиля энзимов резистентность к гентамицину и другим аминогликозидам — неполная перекрестная. Устойчивые к гентамицину штаммы обычно одновременно нечувствительны к неомицину, канамицину, стрептомицину, но сохраняют чувствительность к новым аминогликозидам (тобрамицин, амикацин, сизомицин и др.). Выраженный синергизм отмечается при сочетании гентамицина с карбенициллином.

Возрастает значение гентамицина и других новых аминогликозидов в лечении тяжелых инфекций, вызываемых грамотрицательными возбудителями, устойчивыми к другим антибиотикам. Основными показаниями к их назначению являются: инфекции мочевыводящих путей (пиелонефриты, циститы, уретриты); заболевания легких и дыхательных путей (пневмония, абсцессы легкого, эмпиема плевры, хрон, бронхит, бронхоэктатическая болезнь); хирургическая инфекция (сепсис, перитонит, раневая инфекция, ожоги и др.); инфекции новорожденных. Преимущества гентамицина перед другими А. широкого спектра (тетрациклины, левомицетин, полусинтетические Пенициллины и др.) при лечении тяжелых гнойно-воспалительных процессов грамотрицательной этиологии обусловлены более выраженной бактерицидностью, сильным антимикробным действием, сохранением чувствительности к нему большинства клин, штаммов так наз. проблемных возбудителей, что обеспечивает положительные результаты терапии в 80—90% случаев. При инфекциях мочевыводящих путей в 90—95% случаев отмечается выраженный эффект при полной элиминации возбудителя. Несмотря на нефротоксичность, гентамицин и другие аминогликозиды можно применять при инфекциях, сопровождающихся почечной недостаточностью; в этих случаях необходимы корректировка доз и схем лечения не только по клин, и бактериол, показателям, но и с учетом выделительной функции почек. Гентамицин успешно применяют при лечении сепсиса не только у взрослых, но и детей, в т. ч. новорожденных. Применение гентамицина (одного и в сочетании с пенициллином) показано при смешанных инфекциях, эндокардите.

Ограничения применения аминогликозидов связаны с потенциальным ото- и нефротоксическим действием, зависящим от продолжительности терапии, величины доз, состояния выделительной функции почек и одновременного назначения других ото- и нефротоксичных лекарств.

Возможно открытие новых аминогликозидов со сниженной специфической токсичностью и всасываемостью при введении внутрь, что увеличит практическое значение А. этой группы.

Тетрациклины

Тетрациклины объединяют большую группу природных А. (тетрациклин, окситетрациклин, хлортетрациклин, деметилхлортетрациклин) и полусинтетических производных (Метациклин, доксициклин). Для А. этой группы характерны следующие свойства: широкий спектр действия, в основе к-рого лежит угнетение синтеза белка микробной клетки, бактериостатический тип действия, хорошая всасываемость при приеме внутрь, удовлетворительная переносимость при длительном введении.

Ограничения при применении традиционных природных тетрациклинов (см.) связаны с широким распространением резистентных форм микроорганизмов и возникновением побочных явлений. Хлортетрациклин как наиболее токсичный А. данной группы не применяется в мед. практике.

Тетрациклин и окситетрациклин (см.) в общем близки по спектру антимикробного действия, средней частоте выделения устойчивых к их действию возбудителей и характеру побочных явлений.

Полусинтетические производные, полученные на основе природных тетрациклинов,— доксициклин (вибрамицин), Метациклин (рондомицин) обладают более широким по сравнению с природным спектром антимикробного действия и лучшей всасываемостью, что позволяет достигать больших концентраций А. в крови, органах и тканях. Метациклин и доксициклин назначают внутрь в значительно меньших дозах и с большими интервалами, чем природные тетрациклины.

Тетрациклины применяют при инфекциях желчевыводящих путей (выводится с желчью), жел.-киш. тракта, а также органов дыхания и мочевыделения. Тетрациклин эффективен также при бруцеллезе, сапе и мелиоидозе, холере, лептоспирозах, риккетсиозах, орнитозе.

Во всех других случаях тетрациклины как резервные А. назначают лишь при установлении чувствительности выделенных микроорганизмов к их действию. Серьезным ограничением к применению тетрациклинов при лечении детей до 5—8 лет является их способность накапливаться в костной ткани и зубах.

Принципы рационального применения антибиотиков

Антистафилококковые антибиотики резерва включают Макролиды (см.), эритромицин, олеандомицин, линкомицин (см.), фузидин (см.). Они являются эффективными средствами при лечении процессов, вызванных устойчивыми стафилококками, гл. обр. в случае аллергии к полусинтетическим пенициллинам. Линкомицин и фузидин обладают преимуществами перед пенициллиназоустойчивыми пенициллинами, накапливаются в высоких концентрациях в костной ткани, воспалительном экссудате, грануляциях; применяются в сочетании с другими А. Имеются различные лекарственные формы этих А. для введения внутрь и парентерального применения.

К противотуберкулезным антибиотикам 1-го ряда относят стрептомицин (см.), 2-го ряда — канамицин (см.), циклосерин (см.), флоримицин (см.), рифампицин (см. Рифамицины). Рифампицин является полусинтетическим производным, полученным на основе природного рифамицина В. Этот А. высокоактивен в отношении микобактерий туберкулеза, в т. ч. устойчивых ко всем другим противотуберкулезным А. и химиопрепаратам. Кроме того, рифампицин высокоактивен в отношении стафилококков, энтерококков, пиогенных стрептококков, устойчивых к другим А., а также менингококков и энтерококков. Рифампицин образует комплексы с ДНК-зависимой РНК-полимеразой, что обусловливает его активность в отношении некоторых вирусов в эксперименте.

Противогрибковые антибиотики объединяют гл. обр. препараты группы полиенов — нистатин (см.), леворин (см.), амфотерицин Б (см.) и др., а также гризеофульвин. Общим свойством противогрибковых антибиотиков (см.) является их действие на цитоплазматическую мембрану патогенных грибков. Препараты активны при микозах различной этиологии. Полиены хорошо переносятся при приеме внутрь. Амфотерицин Б применяют гл. обр. парентерально при генерализованных микозах, не поддающихся действию других А., но он обладает высокой токсичностью. Определенными преимуществами характеризуется амфоглюкамин, производный от амфотерицина Б препарат, применяемый внутрь, менее токсичный и дающий меньше побочных явлений.

К противоопухолевым антибиотикам относится группа веществ различной структуры, обладающих выраженным цитотоксическим действием на опухолевые клетки, являясь гл. обр. ингибиторами синтеза нуклеиновых к-т. К противоопухолевым

А. (см. Противоопухолевые средства) относят актиномицины (см.); препараты группы ауреоловой к-ты (оливомицин, хромомицин, митрамицин); антрациклины (даунорубицин, доксорубицин), карминомицин; стрептонигрин (брунеомицин); блеомицин. К опухолям человека, которые поддаются лечению противоопухолевыми А., относят опухоль Вильмса детей и ее метастазы, лимфосаркомы, ретикулосаркомы, хорионэпителиомы, лейкозы, нейробластомы и др.

Как правило, противоопухолевые А. применяют в комплексе с другими химиопрепаратами, гормонами, а также с лучевой терапией и оперативным вмешательством. Появляется все больше новых противоопухолевых А., позволяющих воздействовать на различные опухоли человека. Так, доксорубицин (адриамицин) нашел применение при лейкемиях, при саркомах и карциномах различной локализации, блеомицин — при эпителиальных раках кожи и слизистых оболочек.

Комбинированная антибиотикотерапия показана в основном в следующих случаях: в начале терапии при подозрении на смешанную инфекцию (вызываемую ассоциацией возбудителей) и тяжелом течении; с целью усиления антибактериального эффекта при тяжелых инфекциях (напр., пенициллин + стрептомицин при септическом эндокардите или заболеваниях дыхательных путей, вызванных гемофильными палочками); для предупреждения или замедления образования резистентных форм при назначении макролидов, фузидина и других антибиотиков, характеризующихся быстрым распространением устойчивых к их действию возбудителей; с целью снижения леч. доз антибиотиков, обладающих токсичностью (напр., гентамицин + карбенициллин при лечении синегнойной инфекции). При выборе комбинации следует избегать сочетаний бактерицидных и бактериостатических А.; фиксированные комбинации А., ранее широко распространенные за рубежом, как правило, не обладают преимуществами в сравнении с монотерапией и несут опасность суммации побочных эффектов.

Антибиотикопрофилактика и предупредительная антибиотикотерапия применяются при угрожающей инфекции до развития клин, симптомов заболевания и с целью элиминации возбудителей. К случаям профилактического назначения А. относят предупреждение развития бленнореи у новорожденных, обширные раны в хирургии, контакт персонала и окружающих с больным чумой; эпидемия менингита, лаб. инфицирование, предупреждение бактериальных осложнений вирусных инфекций, предоперационная подготовка, операции на сердце и сосудах, органах жел.-киш. тракта и др.

Побочные явления при применении антибиотиков

В результате многолетнего массового применения А. установлено, что А. по частоте развития и выраженности побочных явлений не превосходят другие группы лекарственных веществ (см. Побочные действия лекарственных средств). Знание специфических особенностей побочного действия А. позволяет выбрать препарат, наиболее эффективный и безвредный для данного больного. Побочные явления, вызываемые А., можно разделить на аллергические реакции, токсические реакции и побочные явления, связанные с антимикробным действием А.

Аллергические реакции возникают в ответ на введение А., их развитие не зависит от вводимой дозы, но усиливается при ее увеличении. Аллергические явления возникают после первого введения А. или являются результатом сенсибилизации при повторных введениях. Чаще всего аллергия проявляется кожным зудом, крапивницей, сыпью, ринитом, конъюнктивитом; возможны также тяжелые проявления аллергии в виде анафилактического шока, ангионевротического отека гортани.

Аллергические реакции вызывают многие А. Аллергические явления необходимо дифференцировать от клин, проявлений заболевания, вызываемых одновременным назначением других лекарств, а также растворителей (напр., новокаин), применяемых при введении А. Наиболее часто аллергические реакции возникают при местном применении (мази, аэрозоли и т. д.), реже — при парентеральном введении А. Особенно серьезны аллергические реакции при индивидуальной повышенной чувствительности к данному

А. или группе. Аллергия к А. может носить перекрестный характер с другими аллергенами, в т. ч. лекарственными. Повышенная чувствительность к А. в зависимости от группы А. наблюдается у 1—10% больных, но анафилактический шок (см.) встречается редко (единичные случаи на миллион больных, подвергнутых лечению А.). Наиболее часто аллергические явления возникают при лечении А. группы пенициллина (реже пол у синтетическими пенициллинами), а также стрептомицином, тетрациклином, новобиоцином Больным с аллергией к пенициллинам в анамнезе вводить этот А. нельзя; необходимо учитывать также аллергические реакции на другие лекарственные вещества. Профилактика и лечение прочих аллергических реакций основаны на их дифференциации от токсических явлений и симптомов основного заболевания, выяснении анамнеза больного. Следует избегать применения сочетаний А. с возможным аллергизирующим действием, не применять местно А., которые предстоит вводить парентерально. При развитии аллергических реакций для быстрой десенсибилизации следует назначать антигистаминные вещества, кортикостероиды; при пенициллинотерапии — пенициллиназу (см.).

Токсические реакции различной степени и характера свойственны всем группам А., их выраженность связана с величиной вводимой дозы. Токсические явления вызываются самим А., сопутствующими примесями, продуктами разрушения и метаболизма А. в организме. Выраженность токсических реакций усиливается при нарушении кровообращения, выделительной функции почек и печени, способствующих накоплению и кумуляции А. в организме. Ряду А. свойственны нейротоксические явления: действие на VIII пару черепных нервов (аминогликозиды), зрительный нерв (стрептомицин, левомицетин, циклосерин, полимиксины), парестезии, отек, головные боли, головокружения (полимиксины, Стрептомицины, циклосерин, амфотерицин Б), поражения ц. н. с. (циклосерин, гризеофульвин, амфотерицин Б, Пенициллины, стрептомицин), нервно-мышечная блокада (аминогликозиды, полимиксин). Нефротоксические явления могут наблюдаться при применении полимиксинов, амфотерицина Б, аминогликозидов, гризеофульвина, ристомицина, некоторых пенициллинов (Метициллин), цефалоспоринов (цефалоридин), ристомицина. Гепатотоксическое действие встречается реже, свойственно амфотерицину Б, линкомицину, тетрациклинам, новобиоцину. Действие на жел.-киш. тракт (тошнота, рвота, анорексия, боли в области живота, поносы и т. д.) могут наблюдаться при введении тетрациклина, эритромицина, гризеофульвина, амфотерицина Б, фузидина и других А., что обычно не препятствует продолжению терапии. При введении внутрь линкомицина и особенно клиндамицина могут возникать тяжелые псевдомембранозные энтероколиты, иногда со смертельным исходом. Гематотоксические явления различной тяжести установлены для ограниченного числа А.: гипопластическая анемия — при применении левомицетина и амфотерицина В; гемолитические анемии — левомицетина, стрептомицина; апластические анемии — левомицетина. Как правило, гематотоксические явления носят обратимый характер, кроме тяжелых поражений костного мозга (апластические анемии) при применении левомицетина.

Эмбриотоксическое действие А. связано с их проникновением через плацентарный барьер и воздействием на плод. Описаны случаи поражения слуха и почек новорожденных при лечении беременных аминогликозидами, влияние на скелетообразование и формирование зубов под воздействием тетрациклинов. Для предупреждения возможного токсического действия на плод за 3—6 нед. до родов запрещено назначение беременным левомицетина и тетрациклина, новобиоцина, аминогликозидов.

Побочные явления, связанные с антимикробным действием А., могут выражаться в госпитализме, дисбактериозах (см.), реакции бактериолиза (см. Яриша — Герксгеймера — Лукашевича реакция), воздействии на иммунные механизмы больного. Суперинфекции эндогенного и экзогенного характера связаны с возникновением процесса, вызванного апатогенными или условно-патогенными микроорганизмами (стафилококки, синегнойная и кишечная палочки, анаэробы, патогенные грибки и др.). Тяжесть течения суперинфекций и их локализация может быть различной (поражения ц. н. с., мочевых путей, жел.-киш. тракта, слизистых оболочек, кожи и т. д.). Особую группу осложнений составляют кандидозы, вызываемые дрожжеподобными грибками рода Candida, усиленное размножение которых может наблюдаться при применении А. широкого спектра действия, нарушающих сложившиеся микробные биоценозы (см. Кандидоз). Основным способом предупреждения и снижения частоты побочных явлений, вызываемых А., является их рациональное назначение, выбор наиболее эффективного и безвредного А. на основании комплекса клинико-лабораторных данных, использование оптимальных доз и методов введения.


Таблица. Спектр, механизм и тип антимикробного действия основных антибиотиков и метод их введения

Антибиотик

Спектр действия

Механизм действия*

Тип антимикробного действия

Метод введения

Пенициллины

Бензилпенициллин

Грамположительные микроорганизмы, спирохеты, актиномицеты

Ингибиторы синтеза пептидогликана клеточной стенки. См. также Пенициллины

Бактерицидный

Внутримышечно, внутривенно, в полости

Метициллин

Грамположительные микроорганизмы

Тот же

Тот же

Внутривенно, внутримышечно, в полости

Оксациллин

Грамположительные микроорганизмы

Тот же

Тот же

Внутрь, внутримышечно, внутривенно

Ампициллин

Грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы

Тот же

Тот же

Внутривенно, внутримышечно, внутрь

Карбенициллин

Грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, включая синегнойную палочку

Тот же

Тот же

Внутривенно, внутримышечно

Цефалоспорины

*

Цефалотин

Цефалоридин

Цефазолин

Грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы

Ингибиторы синтеза пептидогликана клеточной стенки. См. также Цефалоспорины

Бактерицидный

Внутривенно, внутримышечно

Цефалексин

Цефалоглицин

г Грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы

Тот же

Тот же

Внутрь

Тетрациклины

Природные (тетрациклин,окситетрациклин )

Грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, риккетсии; возбудители орнитоза и трахомы; некоторые простейшие

Ингибиторы синтеза белка. См. также Тетрациклины

Бактериостатический

Внутрь, внутримышечно, местно

Полусинтетические (Метациклин, доксициклин и др.)

Тот же

Тот же

Тот же

Тот же

Левомицетин

Грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы

Ингибитор синтеза белка. См. также Левомицетин

Бактериостатический

Внутрь, внутримышечно, внутривенно

Аминогликозиды

Стрептомицины

Неомицины

Грамположительные, грамотрицательные микроорганизмы, микобактерии

Грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы

Ингибиторы синтеза белка; агенты, нарушающие правильность передачи генетического кода на стадии информационная РНК — белок

Бактерицидный

Внутримышечно, в спинномозговой канал, в полости, внутрь, местно

Мономицин

Грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, некоторые простейшие

В полости, местно, внутрь

Канамицин

Грамположительные, грамотрицательные микроорганизмы, микобактерии

Тот же

Тот же

. Внутримышечно, внутривенно, в полости, внутрь, местно

Гентамицин

Грамположительные, грамотрицательные микроорганизмы, микобактерии, синегнойные палочки

Тот же

Тот же

Внутримышечно, внутривенно, в полости, местно

Полимиксины

Преимущественно грамотрицательные микроорганизмы

Нарушение молекулярной организации клеточных мембран. См. также Полимиксины

Бактерицидный

Местно, внутрь, внутримышечно, внутривенно, в полости

Рифампицин

Грамположительные, грамотрицательные микроорганизмы, микобактерии, хламидии

Ингибитор синтеза РНК у прокариотов. См. также Рифамицины

Бактерицидный

Внутрь

Макролиды

Эритромицин

Грамположительные микроорганизмы, возбудитель трахомы

Ингибиторы синтеза белка. См. также Макролиды

Бактериостатический

Внутрь, внутривенно, внутримышечно

Олеандомицин

Грамположительные микроорганизмы

Тот же

Тот же

Внутривенно, внутримышечно, внутрь

Линкомицин

Грамположительные микроорганизмы

Ингибитор синтеза белка. См. также Линкомицин

Бактериостатический, в больших концентрациях — бактерицидный

Внутрь, внутримышечно, внутривенно

Фузидин

Грамположительные микроорганизмы (преимущественная активность в отношении множественно-устойчивых стафилококков)

Ингибитор синтеза белка (реагирует с фактором элонгации G). См. также Фузидин

Бактериостатический, в больших концентрациях бактерицидный

Внутрь, внутривенно, местно

Новобиоцин

Грамположительные микроорганизмы (преимущественная активность в отношении множественно-устойчивых стафилококков)

Нарушение ферментативных реакций за счет образования комплекса Mg++. См. также Новобиоцин

Бактериостатический

Внутрь

Противогрибковые антибиотики

Нистатин

Дрожжеподобные грибки, некоторые простейшие

Нарушение молекулярной организации мембран грибков и простейших в результате комплексообразования со стеринами. См. также Противогрибковые антибиотики

Фунгистатический

Внутрь

Леворин

Дрожжеподобные грибки, некоторые простейшие

Внутрь

Амфотерицин Б

Патогенные грибки (бластомицеты, гистоплазма, кокцидин)

Действие на синтез ДНК. См. также Амфотерицины

Тот же

Внутрь

Гризеофульвин

Трихофитоны, эпидермофитоны, микроспороны и др.

Тот же

Тот же

Внутривенно, внутрь (амфоглюкамин)

Противоопухолевые антибиотики

Актиномицины

(дактиномицин)

Широкий спектр противоопухолевого действия (опухоль Вильмса, остеогенная саркома, лимфосаркома, хорионэпителиома, меланома и др.)

Ингибиторы синтеза РНК. См. также Противоопухолевые средства

Цитостатики

Внутривенно

Группа ауреоловой кислоты (митрамицин, хромомицин,оливомицин)

Противоопухолевое действие при опухолях яичка, ретикулосаркоме, опухолях головного мозга и др.

Подавление синтеза РНК

Тот же

Внутривенно

Антрациклины (адриамицин,рубомицин, даунорубицин, карминомицин и др.)

Широкий спектр противоопухолевого действия (лейкемия, ретикулосаркома, лимфогранулематоз, нейробластома, опухоль Вильмса и др.)

Подавление синтеза ДНК и РНК

Тот же

Внутривенно, внутрь (карминомицин)

Высокомолекулярные соединения белковой природы (блеомицин)

Противоопухолевое действие при опухолях головы и шеи, плоскоклеточном раке пищевода, кожи, легких и др.

Подавление синтеза ДНК

Тот же

Внутривенно

Группа стрептонигрина (брунеомицин, руфохромомицин и др.)

Противоопухолевое действие при лимфогранулематозе, миеломном и лимфоидном лейкозе, ретикулезах, нейробластоме и др.

Подавление синтеза ДНК

Тот же

Внутривенно

* Приводятся общие сведения о механизме действия; молекулярные механизмы действия антибиотиков, подавляющих синтез одного и того же полимера, могут быть различными.


Библиография: Гэйл Э. и др. Молекулярные основы действия антибиотиков, пер. с англ., М., 1975, библиогр.; Ермольева 3. В. Антибиотики, Интерферон, Бактериальные полисахариды, М., 1968, библиогр.; Кашкин П. Н. и д р. Антибиотики, М., 1970, библиогр.; Климов А. Н. Пенициллины и цефалоспорины, Л., 1973, библиогр.; Ко жы бек и Т., Ковшык-Гиндифер 3. и К у-рылович В. Антибиотики, пер. с польск., т. 1—2, Варшава, 1969; Навашин С. М. и Фомина И. П. Полусинтетические Пенициллины, М., 1974; они же, Справочник по антибиотикам, М., 1974; Навашин С. М., Фомина И. П. и С а з ы к и н Ю. О. Антибиотики группы аминогликозидов, М., 1977; Сазыкин Ю. О. Антибиотики как ингибиторы биохимических процессов, М., 1968, библиогр.; о н ж е, Биохимические механизмы резистентности к ингибиторам белкового синтеза, М., 1972; Antibiotica-Fibel, hrsg. v. H. Otten u. a., Stuttgart, 1976, Bibliogr.; Glas-b у I. S. Encyclopaedia of antibiotics, N.Y., 1976.


Популярные статьи

Источник: Большая Медицинская Энциклопедия (БМЭ), под редакцией Петровского Б.В., 3-е издание

Поделиться: