АНТАГОНИЗМ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

АНТАГОНИЗМ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ — результат совместного применения фармакологических средств, выражающийся отсутствием или ослаблением эффекта.

Результат совместного действия лекарственных веществ оценивается как антагонистический только в отношении конкретных эффектов и при определенном соотношении доз (концентраций); при изменении сочетания доз и в отношении других эффектов комбинируемые вещества могут не проявлять антагонизма или даже усиливать друг друга. Наиболее точная оценка антагонистических отношений веществ достигается при помощи графических методов, позволяющих при различных вероятных количественных соотношениях комбинируемые веществ установить наличие антагонизма, при котором два вещества в дозах, сумма которых составляет 1 (например, 1/4A+3/4В, 1/2А+1/2В), не могут при совместном воздействии вызвать такого эффекта (или той же степени эффекта), какой наблюдается при использовании полных доз любого из комбинируемых веществ в отдельности.

Различают физический, химический и функциональный антагонизм. Примером физического антагонизма может служить адсорбция ядов активированным углем. В основе химического антагонизма лежит химическое взаимодействие веществ, протекающее с образованием неактивного соединения. Такой антагонизм отмечается между тиосульфатом и цианидами, которые сульфируются, превращаясь в малоядовитые роданиды.

Антагонистами являются тиоловые соединения (например, цистеин или унитиол) и соединения мышьяка, ионов ртути, кадмия и некоторых других металлов. Химический антагонизм проявляется также при взаимодействии комплексонов (см.) с ионами многих металлов; он широко используется при лечении отравлений (см. Противоядия).

Процессы, лежащие в основе физического и химического антагонизма, протекают в организме так же, как и вне его. Функциональный антагонизм реализуется исключительно через функциональные системы организма, то есть опосредуется биосубстратом. Различают прямой и косвенный (непрямой) функциональный антагонизм лекарственных средств. В последнем случае противодействие веществ осуществляется через разные клеточные элементы. Например, курареподобные вещества, воздействуя на холинорецептивную область волокон скелетных мышц, устраняют судороги, обусловленные воздействием стрихнина на мотонейроны спинного мозга. Прямой функциональный антагонизм имеет место при воздействии веществ на одни и те же клетки; он бывает конкурентным, неравновесным, неконкурентным и независимым.

При конкурентном антагонизме вещество-антагонист обратимо взаимодействует с теми же воспринимающими структурами (рецептивными субстанциями, биорецепторами) клетки, что и вещество-агонист. При этом молекулы антагониста пропорционально их концентрации в биофазе уменьшают вероятность взаимодействия молекул агониста с биорецепторами клетки. Влияние антагониста преодолевается соответствующим повышением концентрации (дозы) агониста, так что максимум его эффекта достигается и в присутствии антагониста, а кривые «логарифм концентрации — эффект агониста», полученные в отсутствие и в присутствии антагониста, параллельны.

Многие лекарственные вещества являются конкурентными антагонистами функционально значимых метаболитов (витаминов, гормонов, медиаторов), выступая в роли антиметаболитов (см.). Например, сульфаниламиды обнаруживают конкурентный антагонизм с парааминобензойвой кислотой (ПАБК), фентоламин — с адреналином и норадреналином, (—)-гиосциамин и атропин — с ацетил-холином, димедрол — с гистамином. Отношения конкурентного антагонизма существуют также между соединениями, среди которых ни одно не является метаболитом. Например, атропин — -конкурентный антагонист пилокарпина; (+)-тубокурарин является конкурентным антагонистом не только ацетилхолина, но и дитилина. Конкурентные отношения с функционально значимыми метаболитами положены в основу современных представлений о механизме действия ряда лекарственных веществ. Так, проти-вомикробный эффект сульфаниламидов объясняют их конкуренцией с ПАБК; холинолитическое действие атропина, ганглиоблокаторов и ряда курареподобных веществ определяется как результат их конкуренции с медиатором ацетилхолином в холинергических синапсах. На принадлежности соединений к конкурентным антагонистам определенного метаболита основана классификация многих лекарственных веществ.

При неравновесном антагонизме агонист и антагонист также взаимодействуют с одними и теми же биорецепторами, но взаимодействие антагониста с биорецепторами практически необратимо. Восстановление активности ингибированного неравновесным антагонистом биосубстрата обычно достигается лишь применением реактиваторов. В присутствии неравновесного антагониста (напр., дибенамина) максимальный эффект агониста (например, норадреналина или гистамина) не достигается даже при самых высоких его концентрациях, а кривая «логарифм концентрации — эффект агониста» имеет меньший максимум и наклон и оказывается непараллельной кривой, полученной в присутствии антагониста.

При неконкурентном антагонизме антагонист взаимодействует с биорецептором вне его активного центра (аллостерически, в аллотопическом месте), изменяя эффективность взаимодействия с этим рецептором агониста и уменьшая эффект последнего. Нередко, однако/этим термином обозначают также все случаи функционального антагонизма (неравновесного, собственно неконкурентного и независимого), которые не удовлетворяют критериям конкурентного.

При независимом антагонизме лекарственные вещества действуют на разные биорецепторы клетки, изменяя ее функцию в противоположных направлениях. Например, спазм гладких мышц, вызываемый карбахолином в результате его воздействия на м-холинорецепторы мышечных волокон, уменьшается адреналином, расслабляющим гладкие мышцы через адренорецепторы.

См. также Синергизм лекарственных веществ.


Библиография: Альберт Э. Избирательная токсичность, пер. с англ., с. 173 и др., М., 1971, библиогр.; Вулли Д. Учение об актиметаболитах, пер. с англ., М., 1954; Карасик В. М. О конкурентных отношениях в фармакологических реакциях, Усп. совр. биол., т. 20, № 2, с. 129, 1945, библиогр.; он же, Прошлое и настоящее фармакологии и лекарственной терапии, с. 131, Л., 1965; Комиссаров И. В. Элементы теории рецепторов в молекулярной фармакологии, с 43 М., 1969, библиогр.; Лазарев Н. В. Общие основы промышленной токсикологии, с. 337 и др., М.—Л., 1938, библиогр.; Ariëns E. J. а. Simonis A. M. Drugreceptor interaction, Acta physiol pharmacol. neerl., v. 11, p. 151, 1962 bibliogr.; Bürgi E. Die Arzneikombinationen, В., 1938; Clark A. J. General pharmacology, Handb. exp. Pharmakol. hrsg. v. W. Heubner u. J. Schüller, Bd k S 95 u. а., В., 1937; Drug antagonism, Pharmacol. Rev., v. 9, p. 211, 1957, bibliogr.; Loewe S. Die quantitativen Probleme der Pharmakologie, Ergebn Physiol., Bd 27, S. 47, 1928; Marquardt P. Konkurrenzphänomene als Grundlage pharmakologischer Wirkung, Pharmazie, Bd 4 № 6, S. 249, 1949, Bibliogr.; Quantitative methods in pharmacology, ed. by H. Jonge, Amsterdam, 1961; Zipf H. F. u Hamacher J. Kombinationseffekte, Arzneimittel-Forsch., Bd 15, S. 1267 1965, Bd 16, S. 329, 1966, Bibliogr.



Популярные статьи

Источник: Большая Медицинская Энциклопедия (БМЭ), под редакцией Петровского Б.В., 3-е издание

Поделиться: